Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / El presente trabajo de memoria informa sobre la preparación de dos familias de
derivados indólicos polifuncionalizados: 3-(3-{4-[(aril-1-piperazinil)acetil]-1-piperazinil}propil)-
1H-indoles (Familia I) y 5-fluoro-3-(3-{4-[(aril-1-piperazinil)acetil]-1-piperazinil}propil)-1Hindoles
(Familia II) como multiligandos potencialmente bioactivos en el sistema
serotoninérgico (5-HT1A / SERT) y dopaminérgico (D2). En el diseño de estas familias se
consideraron los aspectos siguientes:
La presencia de agrupaciones indólicas, que exhiben actividad SERT, conectadas a
esqueletos de arilpiperazinas de cadena larga, afines a 5-HT1A y D2.
La longitud de cadena (3 átomos de carbono entre los grupos farmacofóricos).
La presencia de uno o más nitrógenos protonables.
La estrategia consideró la aplicación inicial de la síntesis de Fischer en una variedad
de fenilhidrazinas C-4 sustituidas (sustratos comerciales), para dar lugar en un solo paso a los
intermediarios 3-(3-hidroxipropil)-1H-indol (1a) y 5-fluoro-3-(3-hidroxipropil)-1H-indol (1b), con
posterior derivatización en sus tosilatos (2a,b). El tratamiento con N-Boc-piperazina condujo a
los derivados (3a,b), que fueron hidrolizados y tratados con cloruros de cloroacetilo para
generar (5a,b). Finalmente las familias (I) y (II) tomaron lugar por tratamiento de (5a,b) en
reacciones de substitución nucleofílica con una serie de arilpiperazinas. Las síntesis de estas
familias fueron llevadas a cabo en una secuencia de 6 pasos, con rendimientos que fluctuaron
entre 27-80% para la familia (I) y 28-76% para la familia (II).
Por último, algunos derivados indólicos de las familias (I) y (II) se sometieron a un
screening exploratorio para determinar su capacidad de inhibir depósitos β-amiloides en una
línea celular neuronal (PC-12), una condición inherente a la enfermedad de Alzheimer. Los
compuestos 3-(3-{4-[(pirimidil-1-piperazinil)acetil]-1-piperazinil}propil)-1H-indol (7f) y 3-(3-{4-
[(4-trifluorometil-fenil-1-piperazinil)acetil]-1-piperazinil-propil)-1H-indol (7e) mostraron un
efecto inhibitorio significativo sobre los depósitos β-amiloides. Tales resultados impulsan a
llevar a cabo más experimentos para el desarrollo de nuevos ligandos indólicos de múltiples
blancos, que actuarían en la depresión y la enfermedad de Alzheimer. / The present thesis report the synthesis of a series of polifunctionalyzed indole
derivatives: 3-(3-{4-[(4-aryl-1-piperazinyl)acetyl]-1-piperazinyl} propyl)-1H-indols (Family I) and
5-fluoro-3-(3-{4-[(4-aryl-1-piperazinyl)acetyl]-1-piperazinyl}propyl)-1H-indols (Family II) as
potential multiligands biologically actives in the serotoninergic (5-HT1A / SERT) and
dopaminergic (D2) systems. These families were designed according the following general
precepts:
Functionalized indols displaying SERT activity were connected to long-chain
arylpiperazines recognized as bioactive 5-HT1A ligands.
An alkylic-connecting length chain n = 3 linking the pharmacophoric entities.
The existence of at least one protonable nitrogen.
The total synthesis took place through a six steps sequence, by reaction of commercial
phenylhydrazines in a Fischer condensation, to afford 3-(3-hidroxypropyl)-1H-indol (1a) y 5-
fluoro-3-(3-hidroxypropyl)-1H-indol (1b), which were tosylated to give (2a,b) and subsequently
reacted with N-Boc-piperazine to provide (3a,b). Hydrolysis and treatment with 2-chloroacetyl
chloride conducted to the (5a,b) intermediaries which were finally reacted with a series of
commercial available arylpiperazines in nucleophilic displacement reactions to give Families (I)
and (II) in yields of 27-80% and 28-76% respectively.
Finally some indols derivatives of Families (I) and (II) were subjected to an exploratory
screening on their capacity to inhibit β-amyloid deposit in a neuronal cultive (PC-12), a
condition inherent to Alzheimer's disease. Compounds 3-(3-{4-[(pirimidyl-piperazin-1-yl)acetyl]-
piperazin-1-yl}propyl)-1H-indol (7f) and 3-(3-{4-[(4-trifluoromethyl-phenyl-piperazin-1-yl)acetyl]
piperazin-1-yl-propyl)-1H-indol (7e) showed an significant inhibitory effect on β-amyloid
deposit, such outstanding results impulse to carry out further experiments for developing novel
indolic multitarget ligands acting in both depression and Alzheimer's disease / Diciembre de 2017
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UCHILE/oai:repositorio.uchile.cl:2250/141714 |
| Date | January 2016 |
| Creators | Valenzuela Gutiérrez, Carla Daniela |
| Contributors | Pessoa Mahana, Hernán |
| Publisher | Universidad de Chile |
| Source Sets | Universidad de Chile |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Tesis |
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