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Previous issue date: 2015-02-26 / The discovery and development of drugs consist of a complex process, requiring the
integration of various strategic areas such as knowledge, innovation, technology, management
and high investments in Research, Development and Innovation (RD&I). No drug can be
approved for use in humans without first go through extensive studies aimed at ensuring its
effectiveness and safety. On the other hand, a drug that inhibits the activity of a metabolic
enzyme cytochrome P450 family (CYP450) can affect the pharmacokinetics of other drugs,
resulting in drug-drug interactions (DDIs), which potentially lead to side effects and toxic
effects. The main oxidative enzymes responsible for drug metabolism have as main
representatives CYP450 superfamily, wherein the CYP3A4 isoform is the most important
because it is responsible for metabolizing approximately 50% of the drugs on the market.
Several computational methods have been developed as a strategy to predict human
metabolism in the early stages of research and development of drugs. In silico models of
metabolism have advantages such as faster, lower cost and ease of operation when compared
to traditional models in vitro and in vivo. The work aimed mainly at the development of
Quantitative Relations between models chemical structure and activity / property (QSAR /
QSPR) robust and predictive, to identify CYP3A4 substrates and inhibitors. To this were
collected, integrated and prepared larger data sets available in the literature substrates and
inhibitors of CYP3A4. Several QSAR models were generated and validated for both
properties using a workflow that contemplated carefully the recommendations of the
Organization for Economic Co-operation Development (OECD). The combination of
different descriptors and machine learning methods have led to obtain robust and predictive
QSAR models, with correct classification rate (CCR) ranging from 0.65 to 0.83 and 0.69 to
0.89 of coverage, showing a statistically significant values for classification of compounds
with high accuracy whether or not substrates of CYP3A4 substrates. The binary Morgan RFgenerated
model to classify compounds inhibitors and non-inhibitors also proved highly
robust and predictive with sensitivity values of 0.77 and accuracy of 0.76, and the Morgan-RF
model multiclass obtained values of 0.68 sensitivity and 0.69 for accuracy. The map of
predicted probability proved useful as it could encode major structural fragments to classify
compounds inhibitors or not CYP3A4 inhibitors. In conclusion, have been developed and
validated many QSAR to predict the interaction with the CYP450 enzyme that may be useful
in the early stages of the development of new drugs. The next step is the online availability of
the models obtained in LabMol server (http://labmol.farmacia.ufg.br). / A descoberta e o desenvolvimento de fármacos consistem um processo complexo, sendo
necessária a integração de várias áreas estratégicas como conhecimento, inovação, tecnologia,
gerenciamento e altos investimentos em Pesquisa, Desenvolvimento e Inovação (PD&I).
Nenhum fármaco pode ser aprovado para uso em humanos sem que antes passe por
extensivos estudos que visem garantir sua eficácia e segurança. Um fármaco que inibe a
atividade metabólica de uma enzima da família citocromo P450 (CYP450), pode afetar a
farmacocinética de outros fármacos, resultando em interações fármaco-fármaco (DDIs), que
podem conduzir potencialmente a efeitos colaterais e tóxicos. As principais enzimas
oxidativas responsáveis pelo metabolismo de fármacos possuem como principais
representantes a superfamília CYP450, em que a isoforma CYP3A4 é a mais importante, pois
é responsável por metabolizar aproximadamente 50 % dos fármacos disponíveis no mercado.
Diversos métodos computacionais têm sido desenvolvidos como estratégia para predizer o
metabolismo humano nos primeiros estágios de pesquisa e desenvolvimento de fármacos.
Modelos in silico do metabolismo apresentam vantagens como maior rapidez, menor custo e
maior facilidade de operação, quando comparados aos modelos tradicionais in vitro e in vivo.
O trabalho teve como objetivo central o desenvolvimento de modelos de Relações
Quantitativas entre estrutura química e atividade/propriedade (QSAR/QSPR) robustos e
preditivos, visando identificar substratos e inibidores de CYP3A4. Para isso, foram
compilados, integrados e preparados os maiores conjuntos de dados disponíveis na literatura
de substratos e inibidores de CYP3A4. Vários modelos de QSAR foram gerados e validados
para ambas as propriedades usando um fluxo de trabalho que contemplou criteriosamente as
recomendações da Organization for Economic Co-operation Development (OECD). A
combinação de diferentes descritores e métodos de aprendizado de máquina levaram a
obtenção de modelos QSAR robustos e consistentes, com taxa de classificação correta (CCR)
que variam entre 0,65-0,83 e cobertura de 0,69-0,89,demonstrando valores estatisticamente
significativos para classificação com alta precisão de compostos em substratos ou não
substratos de CYP3A4. O modelo Morgan-RF binário gerado para classificar compostos em
inibidores e não inibidores se mostraram também altamente robusto e preditivo com valores
de sensibilidade de 0,77 e acurácia de 0,76, e o modelo Morgan-RF multiclasse obteve valores
de 0,68 para sensibilidade e 0,69 para acurácia. O mapa de probabilidade predita se mostrou
útil, pois conseguiu codificar fragmentos estruturais importantes para classificar compostos
em inibidores ou não inibidores de CYP3A4. Como conclusões foram desenvolvidos e
validados diversos modelos de QSAR para prever a interação com a enzima CYP450 que
podem ser úteis nos estágios iniciais do desenvolvimento de novos fármacos. O próximo
passo será a disponibilização online dos modelos obtidos no servidor do LabMol
(http://labmol.farmacia.ufg.br).
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.bc.ufg.br:tede/5266 |
| Date | 26 February 2015 |
| Creators | Silva, Flávia Cristina da |
| Contributors | Andrade, Carolina Horta, Andrade, Carolina Horta, Silva, Vinícius Barreto da, Oliveira, Valéria de |
| Publisher | Universidade Federal de Goiás, Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas (FF), UFG, Brasil, Faculdade Farmácia - FF (RG) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFG, instname:Universidade Federal de Goiás, instacron:UFG |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 824936988196152412, 600, 600, 600, 6010281161524209375, 700814650651154363 |
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