L'insuffisance mitrale fonctionnelle (IMF) est une complication fréquente aggravant le pronostic des cardiomyopathies ischémiques et non ischémiques. Elle concerne plus de 20 % des patients ayant subi un infarctus du myocarde (IDM) et sa présence est synonyme de mortalité accrue, indépendamment de sa sévérité. À l'heure actuelle, l'optimisation du traitement médical de l'insuffisance cardiaque est la seule option médicamenteuse. Malgré les grands succès de la chirurgie dans l'insuffisance mitrale (IM) organique, la prise en charge chirurgicale de cette valvulopathie est limitée. Le mécanisme de l'IMF est classiquement lié au remodelage ventriculaire gauche causant un élargissement de l'anneau mitral et le déplacement des muscles papillaires (MP) de leur emplacement d'origine, induisant un déséquilibre entre les forces de traction et de fermeture de la valve aboutissant à un défaut de coaptation. Cependant, ces concepts n'expliquent qu'en partie la grande variabilité clinique observée : des patients ayant des degrés similaires de remodelage et de dilatation ventriculaire peuvent présenter des degrés de sévérité très variables d'IM. De plus, les progrès récents en imageries tridimensionnelles (3D) ont démontré que les feuillets mitraux ne sont pas des structures passives de taille fixe, mais qu'elles peuvent s'agrandir, notamment chez les patients souffrant d'insuffisance aortique (IA). Les mécanismes stimulant cette croissance restent incertains : il n'est pas clair si cela implique une croissance active des feuillets ou s'il s'agit plutôt d'un étirement passif. De plus, cette capacité d'adaptation semble altérée en post-IDM : pour une même dilatation du VG, la taille des feuillets (mesurée par écho3D) est systématiquement plus petite comparativement aux patients avec IA. Des changements tissulaires impliquant la fibrose et un épaississement anormal des feuillets ont été démontrés (par échocardiographie et analyses des valves explantées) chez des patients en post-IDM, ainsi que dans des études animales. Le rôle spécifique de ces changements dans la limitation de l'adaptation valvulaire reste à étudier. La sérotonine (5-HT) est un acteur potentiellement impliqué dans ce phénomène. En effet, un taux élevé de 5-HT dans le sang a été noté chez des patients à la suite d'un IDM. Cette augmentation est reliée à l'activation des plaquettes et à la thrombose. La 5-HT et son récepteur 5-HT₂[indice B]R sont donc responsables de fibrose valvulaire avec un rôle bien documenté dans le syndrome carcinoïde et certaines valvulopathies médicamenteuses (agonistes dopaminergiques et anorexigènes). Ces valvulopathies peuvent être prévenues avec des antagonistes du 5-HT₂[indice B]R comme la cyproheptadine. Le rôle de la 5-HT dans la genèse de l'IMF, et le potentiel thérapeutique d'une intervention ciblant le récepteur 5-HT₂[indice B]R n'ont pas été explorés auparavant. Les objectifs généraux de cette thèse sont 1) de caractériser la séquence des événements et d'explorer les mécanismes par lesquels la valve mitrale augmente sa taille en IA chronique compensée 2) d'étudier l'effet d'un infarctus sur l'adaptation observée en IA et 3) de démontrer qu'un antagoniste du 5-HT₂[indice B]R (cyproheptadine) pourrait prévenir l'apparition de l'IMF à la suite d'un IDM. Dans une première étude, nous avons étudié la séquence des évènements et les mécanismes moléculaires responsables de l'agrandissement valvulaire dans un modèle de rat avec insuffisance aortique. Nos données suggèrent que l'agrandissement des feuillets mitraux en IA est un mécanisme actif impliquant la réactivation des voies de croissance embryonnaire. Cette croissance débute rapidement après la création de l'insuffisance aortique. Dans une seconde étude, nous avons étudié l'effet d'un infarctus sur l'adaptation valvulaire qu'on observe en IA dans un modèle ovin. Nous avons ainsi observé que la présence d'IA cause une expansion de la taille des feuillets, sans IMF malgré une dilatation importante du VG, alors qu'en IA + IDM, les VG sont tout aussi grands, mais la croissance de la valve est atténuée et on note l'apparition de l'IM. Nous avons également observé des changements histologiques impliquant le développement de fibrose au sein des valves mitrale et tricuspide. Un IDM semble donc modifier la biologie de la valve mitrale et limiter sa capacité de croissance qui lui permettrait de s'adapter au VG dilaté. Finalement, dans une troisième étude, nous avons montré que la cyproheptadine administrée après un infarctus inférieur diminuait les concentrations de la sérotonine dans le sang et pouvait prévenir l'IMF, en favorisant l'adaptation valvulaire, ce qui représente une avancée potentielle dans la prise en charge de cette pathologie fréquente et morbide. / Functional mitral regurgitation (FMR) is a common and morbid complication of ischemic and non-ischemic cardiomyopathies. FMR is present in 20 % of patients after myocardial infarction (MI) and doubles mortality. Despite surgical success in organic MR, current treatment is limited for FMR. FMR has been initially described to be caused by distorted and remodeled left ventricle (LV), with subsequent papillary muscle (PM) displacement and annulus dilatation. This tethering restricts systolic motion of the leaflets and prevents a tightly sealed closure. These current concepts however fail to explain many clinical situations: despite similar LV remodeling and dilatation, it is frequent to observe a wide spectrum of MR severities. Recent progress in non-invasive 3D-imaging currently allows to measure leaflet area, and has contributed to show that mitral leaflets have the capacity to enlarge and adapt to even the largest ventricular dilatation to prevent FMR. This was demonstrated in patients with chronic aortic regurgitation (AR). However, the timing of these changes is not known, and it is not clear if leaflet enlargement is the result of active growth vs passive valve stretching. It was also demonstrated that valve enlargement is inadequate in patients with FMR after myocardial infarction. Importantly, the leaflets are not normal as it was initially assumed: the valve is thicker, stiffer with fibrotic changes. The specific role of these fibrotic changes to limit valve adaptation has not been studied thoroughly. Increased concentrations of serotonin (5-HT) have been shown after MI. This has been linked with platelet activation and thrombosis. 5-HT is known to induce valve fibrosis through the 5-HT type 2B receptor (5-HT₂[indice B]R) as seen in carcinoid valve disease and drug induced valve diseases. However, the effects of post-MI 5-HT release on valve tissue, and its role in the observed maladaptive remodeling is still elusive. The aim of this thesis was to 1) identify the timing of these morphologic changes and to explore the mechanisms leading to mitral enlargement in AR ; 2) study the effect of MI on valve growth seen in AR and 3) demonstrate that treatment with a 5-HT₂[indice B]R antagonist after MI can prevent FMR by reducing serotonin release and enhancing compensatory valve enlargement. In a first study, we studied the timing of valve growth and the molecular mechanisms leading to mitral enlargement in rat models of acute and chronic aortic regurgitation. Our data suggest that mitral leaflets undergo active growth with related cellular and matrix remodeling. This growth occurs at an early stage after AR creation. In a second study, we investigated the effect of myocardial infarction on leaflet growth seen in AR in a sheep model. We have observed that the MV can expand rapidly to match a severe LV dilatation induced by AR, without detectable FMR in the first months of the disease. Whereas, the presence of MI was associated with impaired adaptive valve growth and more functional mitral regurgitation, despite similar LV size. We also observed fibrotic changes in mitral and tricuspid leaflets, suggesting systemic valvular remodeling after MI. Therefore, the presence of MI appears to modify valve biology and impairs leaflet growth. Finally, in a third study, we showed that cyproheptadine given after inferior MI lowered blood serotonin concentrations and could prevent FMR by promoting valve adaptation. A pharmacological treatment targeting the valve tissue would represent a potential therapeutic advance for this frequent and morbid problem.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/71009 |
| Date | 10 February 2024 |
| Creators | Marsit, Ons |
| Contributors | Couët, Jacques, Beaudoin, Jonathan |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xxii, 156 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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