L'insuffisance mitrale fonctionnelle (IMF) est une complication fréquente aggravant le pronostic des cardiomyopathies ischémiques et non ischémiques. Elle concerne plus de 20 % des patients ayant subi un infarctus du myocarde (IDM) et sa présence est synonyme de mortalité accrue, indépendamment de sa sévérité. À l'heure actuelle, l'optimisation du traitement médical de l'insuffisance cardiaque est la seule option médicamenteuse. Malgré les grands succès de la chirurgie dans l'insuffisance mitrale (IM) organique, la prise en charge chirurgicale de cette valvulopathie est limitée. Le mécanisme de l'IMF est classiquement lié au remodelage ventriculaire gauche causant un élargissement de l'anneau mitral et le déplacement des muscles papillaires (MP) de leur emplacement d'origine, induisant un déséquilibre entre les forces de traction et de fermeture de la valve aboutissant à un défaut de coaptation. Cependant, ces concepts n'expliquent qu'en partie la grande variabilité clinique observée : des patients ayant des degrés similaires de remodelage et de dilatation ventriculaire peuvent présenter des degrés de sévérité très variables d'IM. De plus, les progrès récents en imageries tridimensionnelles (3D) ont démontré que les feuillets mitraux ne sont pas des structures passives de taille fixe, mais qu'elles peuvent s'agrandir, notamment chez les patients souffrant d'insuffisance aortique (IA). Les mécanismes stimulant cette croissance restent incertains : il n'est pas clair si cela implique une croissance active des feuillets ou s'il s'agit plutôt d'un étirement passif. De plus, cette capacité d'adaptation semble altérée en post-IDM : pour une même dilatation du VG, la taille des feuillets (mesurée par écho3D) est systématiquement plus petite comparativement aux patients avec IA. Des changements tissulaires impliquant la fibrose et un épaississement anormal des feuillets ont été démontrés (par échocardiographie et analyses des valves explantées) chez des patients en post-IDM, ainsi que dans des études animales. Le rôle spécifique de ces changements dans la limitation de l'adaptation valvulaire reste à étudier. La sérotonine (5-HT) est un acteur potentiellement impliqué dans ce phénomène. En effet, un taux élevé de 5-HT dans le sang a été noté chez des patients à la suite d'un IDM. Cette augmentation est reliée à l'activation des plaquettes et à la thrombose. La 5-HT et son récepteur 5-HT₂[indice B]R sont donc responsables de fibrose valvulaire avec un rôle bien documenté dans le syndrome carcinoïde et certaines valvulopathies médicamenteuses (agonistes dopaminergiques et anorexigènes). Ces valvulopathies peuvent être prévenues avec des antagonistes du 5-HT₂[indice B]R comme la cyproheptadine. Le rôle de la 5-HT dans la genèse de l'IMF, et le potentiel thérapeutique d'une intervention ciblant le récepteur 5-HT₂[indice B]R n'ont pas été explorés auparavant. Les objectifs généraux de cette thèse sont 1) de caractériser la séquence des événements et d'explorer les mécanismes par lesquels la valve mitrale augmente sa taille en IA chronique compensée 2) d'étudier l'effet d'un infarctus sur l'adaptation observée en IA et 3) de démontrer qu'un antagoniste du 5-HT₂[indice B]R (cyproheptadine) pourrait prévenir l'apparition de l'IMF à la suite d'un IDM. Dans une première étude, nous avons étudié la séquence des évènements et les mécanismes moléculaires responsables de l'agrandissement valvulaire dans un modèle de rat avec insuffisance aortique. Nos données suggèrent que l'agrandissement des feuillets mitraux en IA est un mécanisme actif impliquant la réactivation des voies de croissance embryonnaire. Cette croissance débute rapidement après la création de l'insuffisance aortique. Dans une seconde étude, nous avons étudié l'effet d'un infarctus sur l'adaptation valvulaire qu'on observe en IA dans un modèle ovin. Nous avons ainsi observé que la présence d'IA cause une expansion de la taille des feuillets, sans IMF malgré une dilatation importante du VG, alors qu'en IA + IDM, les VG sont tout aussi grands, mais la croissance de la valve est atténuée et on note l'apparition de l'IM. Nous avons également observé des changements histologiques impliquant le développement de fibrose au sein des valves mitrale et tricuspide. Un IDM semble donc modifier la biologie de la valve mitrale et limiter sa capacité de croissance qui lui permettrait de s'adapter au VG dilaté. Finalement, dans une troisième étude, nous avons montré que la cyproheptadine administrée après un infarctus inférieur diminuait les concentrations de la sérotonine dans le sang et pouvait prévenir l'IMF, en favorisant l'adaptation valvulaire, ce qui représente une avancée potentielle dans la prise en charge de cette pathologie fréquente et morbide. / Functional mitral regurgitation (FMR) is a common and morbid complication of ischemic and non-ischemic cardiomyopathies. FMR is present in 20 % of patients after myocardial infarction (MI) and doubles mortality. Despite surgical success in organic MR, current treatment is limited for FMR. FMR has been initially described to be caused by distorted and remodeled left ventricle (LV), with subsequent papillary muscle (PM) displacement and annulus dilatation. This tethering restricts systolic motion of the leaflets and prevents a tightly sealed closure. These current concepts however fail to explain many clinical situations: despite similar LV remodeling and dilatation, it is frequent to observe a wide spectrum of MR severities. Recent progress in non-invasive 3D-imaging currently allows to measure leaflet area, and has contributed to show that mitral leaflets have the capacity to enlarge and adapt to even the largest ventricular dilatation to prevent FMR. This was demonstrated in patients with chronic aortic regurgitation (AR). However, the timing of these changes is not known, and it is not clear if leaflet enlargement is the result of active growth vs passive valve stretching. It was also demonstrated that valve enlargement is inadequate in patients with FMR after myocardial infarction. Importantly, the leaflets are not normal as it was initially assumed: the valve is thicker, stiffer with fibrotic changes. The specific role of these fibrotic changes to limit valve adaptation has not been studied thoroughly. Increased concentrations of serotonin (5-HT) have been shown after MI. This has been linked with platelet activation and thrombosis. 5-HT is known to induce valve fibrosis through the 5-HT type 2B receptor (5-HT₂[indice B]R) as seen in carcinoid valve disease and drug induced valve diseases. However, the effects of post-MI 5-HT release on valve tissue, and its role in the observed maladaptive remodeling is still elusive. The aim of this thesis was to 1) identify the timing of these morphologic changes and to explore the mechanisms leading to mitral enlargement in AR ; 2) study the effect of MI on valve growth seen in AR and 3) demonstrate that treatment with a 5-HT₂[indice B]R antagonist after MI can prevent FMR by reducing serotonin release and enhancing compensatory valve enlargement. In a first study, we studied the timing of valve growth and the molecular mechanisms leading to mitral enlargement in rat models of acute and chronic aortic regurgitation. Our data suggest that mitral leaflets undergo active growth with related cellular and matrix remodeling. This growth occurs at an early stage after AR creation. In a second study, we investigated the effect of myocardial infarction on leaflet growth seen in AR in a sheep model. We have observed that the MV can expand rapidly to match a severe LV dilatation induced by AR, without detectable FMR in the first months of the disease. Whereas, the presence of MI was associated with impaired adaptive valve growth and more functional mitral regurgitation, despite similar LV size. We also observed fibrotic changes in mitral and tricuspid leaflets, suggesting systemic valvular remodeling after MI. Therefore, the presence of MI appears to modify valve biology and impairs leaflet growth. Finally, in a third study, we showed that cyproheptadine given after inferior MI lowered blood serotonin concentrations and could prevent FMR by promoting valve adaptation. A pharmacological treatment targeting the valve tissue would represent a potential therapeutic advance for this frequent and morbid problem.

Les pathologies de la valve mitrale sont les valvulopathies les plus fréquentes dans le monde occidental. Elles touchent plus de 6% de la population de plus de 65 ans et ont un impact important sur la survie. L'insuffisance mitrale (IM) ischémique est une complication de la maladie coronarienne, fréquente à la suite d'un IDM. Son pronostic est sombre et le type de traitement chirurgical à appliquer demeure controversé. L'approche la plus commune pour répondre à 1TM ischémique est l'annuloplastie restrictive de la valve mitrale (ARVM) combinée au pontage aorto-coronarien. Cependant, la littérature rapporte des taux élevés de persistance d'IM à la suite de l'ARVM et la présence d'IM postopératoire est associée à un mauvais pronostic. Il est donc indispensable d'identifier les patients à haut risque de persistance d'IM après l'ARVM. Nous avons montré que la mesure des paramètres de la géométrie mitrale préopératoire permettait de prédire avec précision la persistance d'IM et le devenir des patients. L'ARVM consiste à implanter un anneau prothétique de petite taille afin de restaurer la coaptation des feuillets. Cependant, cette procédure peut limiter la mobilité des feuillets et causer une obstruction du flot mitral. Nos travaux ont montré que l'ARVM cause chez une proprotion importante de patients, une sténose mitrale fonctionnelle (SMF) associée à une augmentation de la pression artérielle pulmonaire et à une réduction de la capacité fonctionnelle. Nos travaux soulignent que l'ARVM est associée à un taux élevé de persistance/récurrence d'IM et/ou de SMF. Il est donc important d'identifier les patients à haut risque d'échec de l'ARVM et de développer de nouvelles techniques visant à mieux corriger PIM, sans induire de SMF. Lorsque la valve mitrale n'est pas réparable, le remplacement valvulaire mitral (RVM) est la seule solution. Une de nos étude a démontré que la présence de disproportion patientprothèse (DPP) après un RVM a un impact hémodynamique délétère et est associée à un taux de survie à long terme diminué. Ces travaux soulignent que lorsque le RVM est inévitable, il est important d'appliquer une stratégie afin d'éviter ou, tout du moins, de diminuer la sévérité de la DPP.

L’insuffisance mitrale (IM) fonctionnelle est une complication fréquente des cardiopathies, causée par la dilatation du ventricule gauche (VG) qui empêche la valve de se fermer. L’insuffisance aortique (IA) est une condition associée à des valves mitrales (VM) inhabituellement grandes, et relativement peu d’IM malgré des VG très dilatés. Cet élargissement de la VM a le potentiel de prévenir l’IM dans les VG dilatés. Les mécanismes sont cependant peu compris : il n’est pas clair s’il s’agit d’une croissance active ou d’un étirement passif des feuillets. Également, le timing de l’adaptation valvulaire n’est pas connu. Notre hypothèse est que l’agrandissement de la valve mitrale en IA est un phénomène actif avec réactivation des mécanismes de croissance embryonnaire. Cent-onze rats ont été divisés en deux groupes : IA (perforation aortique) et contrôle. Les animaux ont été sacrifiés à 48 h, 1 semaine et 3 mois après la création du modèle. Des échocardiographies ont évalué la sévérité de l’IA, la présence d’IM et les dimensions du VG. Les valves ont été prélevées pour analyses microscopiques et moléculaires. La création de l’insuffisance aortique a entrainé une dilatation et une hypertrophie du VG. Malgré cette dilatation rapide du VG, aucun animal n’a développé de l’IM fonctionnelle. À l’échographie, le feuillet antérieur mitral était significativement plus long dans les groupes IA. Par microscopie, les feuillets étaient plus épais dés la première semaine. L’IA était associée à une surexpression de collagène α-SMA (un marqueur de myofibroblastes), TGF-β1 et MMP-2 dans le tissu valvulaire dès la première semaine. Les valves exposées à l’IA étaient également positives pour ces différents facteurs dés les premiers jours. L’agrandissement de la VM est un phénomène actif qui survient rapidement après la création de l’IA, en parallèle de la dilatation du VG. La stimulation de cette croissance dans d’autres pathologies pourrait contribuer à prévenir l’IM fonctionnelle. / Mitral leaflet enlargement in patients with chronic aortic regurgitation (AR) has been recently identified as an adaptive mechanism to prevent functional mitral regurgitation (FMR) in dilated left ventricles (LV). The timing of these morphologic changes is not known, and it is not clear if leaflet expansion is the result of active growth vs passive valve stretching. We hypothesised that pathways of growth are activated early in response to AR. We used a rat model of AR (retrograde aortic perforation) known to cause initial rapid LV dilatation (first 2 months), followed by a chronic phase with slower LV remodeling. AR was induced in 58 rats vs 53 sham. Animals were euthanized at different time points after AR creation (48 hours, 1 week and 3 months). AR severity, FMR and LV dilatation were assessed by serial echocardiograms. Mitral valves were harvested for microscopic and molecular analyses to document reactivation of embryonic growth pathways. AR animals had increased LV dimension and mitral annulus size. No animal developed FMR. No change in leaflet length or thickness was seen at 48h, however anterior mitral leaflets were longer in AR animals at 1 week and 3 months. By microscopy, mitral leaflets in AR animals were thicker at 1 week and 3 months. Molecular changes were present early (48 hours and one week) suggesting active matrix remodeling. RT-PCR studies showed increased collagen, α-sma, TGF-β1 and MMP-2 expression in the leaflets at 1 week. At 3 months, these molecular changes were not seen. This model of AR with progressive LV dilatation induces active expansion and thickening of the mitral leaflets. Growth signals are seen acutely but not at 3 months suggesting that most of this enlargement occurs early and in parallel of LV dilatation. Stimulation of this growth could represent a new strategy to prevent FMR in patients with dilated LV.

Les maladies valvulaires mitrales induisent une surcharge de pression ou de volume dans l’oreillette. L’augmentation de la pression auriculaire initie alors des complications secondaires, telles que l’hypertension artérielle pulmonaire, la fibrillation auriculaire et la thromboembolie. Les objectifs du remplacement valvulaire mitral sont donc d’améliorer l’hémodynamie de la valve, mais aussi de normaliser les pathologies secondaires. Ces objectifs ne sont pas nécessairement atteints chez tous les patients. Parfois, ils ne le sont que partiellement. L’objectif général de cette thèse est de mieux comprendre les interactions complexes entre le substitut valvulaire, les écoulements intra-auriculaires et la circulation pulmonaire. Nous avons donc développé un nouveau simulateur expérimental atrio-ventriculaire capable d’estimer ces interactions. Il est basé sur le respect du synchronisme entre les contractions et relaxations des deux cavités cardiaques, modélisées par deux moules en silicone. Deux pompes, asservies par un contrôleur temps réel, autorisent une double activation rigide et synchronisée, et la maîtrise des volumes des moules de l’oreillette et du ventricule. Un modèle Windkessel simule la circulation pulmonaire et une troisième pompe l’éjection du ventricule droit. Les courbes pression-volume des cavités et les impédances aortique et pulmonaire mesurées sur le simulateur sont totalement physiologiques, excepté l’amplitude de la pression auriculaire qui demeure encore trop élevée. La forme du moule de l’oreillette, totalement anatomique et comprenant quatre veines pulmonaires et l’appendice auriculaire gauche, permet une organisation de l’écoulement intra-auriculaire très proche de celle observée in-vivo. La visualisation de ces écoulements est réalisée par vélocimétrie par images de particules trois composantes et multi-plans, associée à une méthode de masquage automatique des régions d’intérêt. Nous avons étudié, par une approche numérique, l’impact de la disproportion patient-prothèse en position mitrale sur les pressions auriculaire gauche et artérielle pulmonaire. Le modèle numérique a permis de valider les seuils d’aire valvulaire effective indexée utilisés en clinique pour estimer la présence et la sévérité de la disproportion patient-prothèse. Par ailleurs, nous avons démontré au moyen du simulateur atrio-ventriculaire que l’aire valvulaire effective d’une prothèse mitrale varie de l’ordre de 30% durant la diastole, ce qui remet en cause l’hypothèse selon laquelle cette variable ne change pas durant cette période. Enfin, nous avons mis en évidence l’impact positif de la régurgitation d’une prothèse mécanique sur la thrombogénèse, similairement à l’insuffisance mitrale, au détriment d’une augmentation de la pression artérielle pulmonaire. Les nouvelles connaissances et le nouvel outil expérimental présentés dans cette thèse pourraient être utilisés, à l’avenir, pour améliorer les prothèses valvulaires mitrales et développer des stratégies visant à optimiser les résultats du remplacement valvulaire mitral. / Mitral valve diseases induce left atrial pressure or volume overload. The resulting increase of left atrial pressure, in turn, leads to secondary abnormalities, such as pulmonary arterial hypertension, atrial fibrillation and thromboembolism. Therefore, the main goals of mitral valve replacement are to restore the valvular hemodynamics and to normalize the secondary abnormalities. The general objective of this thesis is to better understand the complex interactions between the valve substitute, the intra-atrial flow patterns, and the pulmonary circulation. We, therefore, developed a new in-vitro pulsed atrio-ventricular mock circulatory system to investigate these interactions. The setup is based on the perfect synchronization between the contractions and relaxations of the two cardiac cavities, which are mimicked by two silicone moulds. Two pumps, real time servo-controlled, allow the double rigid and synchronized activations of the moulds, and the control of left atrial and left ventricular volumes. A Windkessel model is used as the pulmonary circulation and a third pump mimick the right ventricular ejection. Pressure-volume curves of the cardiac cavities and aortic and pulmonary impedances, measured in-vitro, are totally concordant with the cardiac physiology, except the amplitude of the left atrial pressure which remains too elevated. The anatomical shape of the left atrial mould includes the four pulmonary veins and the left atrial appendage. This realistic geometry allows flow patterns very closed to those observed in-vivo. Their visualization is performed using multi-planes three components particle image velocimetry, associated with an automatic mask generation. Using a numerical approach, we investigated the impact of mitral prosthesis-patient mismatch on left atrial and pulmonary arterial pressures. The numerical model was used to validate the cut-off values of indexed effective orifice areas generally used to define the presence and the severity of prosthesis-patient mismatch in the clinical setting. With the use of the mock circulatory system, we showed that the effective orifice area of mitral prostheses may exhibit variations of ±30% during diastole, which contradicts the previous hypothesis stating that this variable remains constant during this period. Finally, we described the positive impact of the mechanical mitral prosthetic valve regurgitation on thrombogenesis, similarly to mitral insufficiency, to the expense of an increase of the pulmonary arterial pressure. The new knowledge and the new experimental setup presented in this thesis may prove to be useful to optimize the design of mitral prosthetic valves and the performance of mitral valve replacement.