Th.--Méd.--Nancy 1, 1984. N°: 132.

Pas de résumé en français / Pas de résumé en anglais

Thèse--Méd.--Reims, 1974. N°: N° 9. / Bibliogr. ff. I-XXX.

L'insuffisance mitrale fonctionnelle (IMF) est une complication fréquente aggravant le pronostic des cardiomyopathies ischémiques et non ischémiques. Elle concerne plus de 20 % des patients ayant subi un infarctus du myocarde (IDM) et sa présence est synonyme de mortalité accrue, indépendamment de sa sévérité. À l'heure actuelle, l'optimisation du traitement médical de l'insuffisance cardiaque est la seule option médicamenteuse. Malgré les grands succès de la chirurgie dans l'insuffisance mitrale (IM) organique, la prise en charge chirurgicale de cette valvulopathie est limitée. Le mécanisme de l'IMF est classiquement lié au remodelage ventriculaire gauche causant un élargissement de l'anneau mitral et le déplacement des muscles papillaires (MP) de leur emplacement d'origine, induisant un déséquilibre entre les forces de traction et de fermeture de la valve aboutissant à un défaut de coaptation. Cependant, ces concepts n'expliquent qu'en partie la grande variabilité clinique observée : des patients ayant des degrés similaires de remodelage et de dilatation ventriculaire peuvent présenter des degrés de sévérité très variables d'IM. De plus, les progrès récents en imageries tridimensionnelles (3D) ont démontré que les feuillets mitraux ne sont pas des structures passives de taille fixe, mais qu'elles peuvent s'agrandir, notamment chez les patients souffrant d'insuffisance aortique (IA). Les mécanismes stimulant cette croissance restent incertains : il n'est pas clair si cela implique une croissance active des feuillets ou s'il s'agit plutôt d'un étirement passif. De plus, cette capacité d'adaptation semble altérée en post-IDM : pour une même dilatation du VG, la taille des feuillets (mesurée par écho3D) est systématiquement plus petite comparativement aux patients avec IA. Des changements tissulaires impliquant la fibrose et un épaississement anormal des feuillets ont été démontrés (par échocardiographie et analyses des valves explantées) chez des patients en post-IDM, ainsi que dans des études animales. Le rôle spécifique de ces changements dans la limitation de l'adaptation valvulaire reste à étudier. La sérotonine (5-HT) est un acteur potentiellement impliqué dans ce phénomène. En effet, un taux élevé de 5-HT dans le sang a été noté chez des patients à la suite d'un IDM. Cette augmentation est reliée à l'activation des plaquettes et à la thrombose. La 5-HT et son récepteur 5-HT₂[indice B]R sont donc responsables de fibrose valvulaire avec un rôle bien documenté dans le syndrome carcinoïde et certaines valvulopathies médicamenteuses (agonistes dopaminergiques et anorexigènes). Ces valvulopathies peuvent être prévenues avec des antagonistes du 5-HT₂[indice B]R comme la cyproheptadine. Le rôle de la 5-HT dans la genèse de l'IMF, et le potentiel thérapeutique d'une intervention ciblant le récepteur 5-HT₂[indice B]R n'ont pas été explorés auparavant. Les objectifs généraux de cette thèse sont 1) de caractériser la séquence des événements et d'explorer les mécanismes par lesquels la valve mitrale augmente sa taille en IA chronique compensée 2) d'étudier l'effet d'un infarctus sur l'adaptation observée en IA et 3) de démontrer qu'un antagoniste du 5-HT₂[indice B]R (cyproheptadine) pourrait prévenir l'apparition de l'IMF à la suite d'un IDM. Dans une première étude, nous avons étudié la séquence des évènements et les mécanismes moléculaires responsables de l'agrandissement valvulaire dans un modèle de rat avec insuffisance aortique. Nos données suggèrent que l'agrandissement des feuillets mitraux en IA est un mécanisme actif impliquant la réactivation des voies de croissance embryonnaire. Cette croissance débute rapidement après la création de l'insuffisance aortique. Dans une seconde étude, nous avons étudié l'effet d'un infarctus sur l'adaptation valvulaire qu'on observe en IA dans un modèle ovin. Nous avons ainsi observé que la présence d'IA cause une expansion de la taille des feuillets, sans IMF malgré une dilatation importante du VG, alors qu'en IA + IDM, les VG sont tout aussi grands, mais la croissance de la valve est atténuée et on note l'apparition de l'IM. Nous avons également observé des changements histologiques impliquant le développement de fibrose au sein des valves mitrale et tricuspide. Un IDM semble donc modifier la biologie de la valve mitrale et limiter sa capacité de croissance qui lui permettrait de s'adapter au VG dilaté. Finalement, dans une troisième étude, nous avons montré que la cyproheptadine administrée après un infarctus inférieur diminuait les concentrations de la sérotonine dans le sang et pouvait prévenir l'IMF, en favorisant l'adaptation valvulaire, ce qui représente une avancée potentielle dans la prise en charge de cette pathologie fréquente et morbide. / Functional mitral regurgitation (FMR) is a common and morbid complication of ischemic and non-ischemic cardiomyopathies. FMR is present in 20 % of patients after myocardial infarction (MI) and doubles mortality. Despite surgical success in organic MR, current treatment is limited for FMR. FMR has been initially described to be caused by distorted and remodeled left ventricle (LV), with subsequent papillary muscle (PM) displacement and annulus dilatation. This tethering restricts systolic motion of the leaflets and prevents a tightly sealed closure. These current concepts however fail to explain many clinical situations: despite similar LV remodeling and dilatation, it is frequent to observe a wide spectrum of MR severities. Recent progress in non-invasive 3D-imaging currently allows to measure leaflet area, and has contributed to show that mitral leaflets have the capacity to enlarge and adapt to even the largest ventricular dilatation to prevent FMR. This was demonstrated in patients with chronic aortic regurgitation (AR). However, the timing of these changes is not known, and it is not clear if leaflet enlargement is the result of active growth vs passive valve stretching. It was also demonstrated that valve enlargement is inadequate in patients with FMR after myocardial infarction. Importantly, the leaflets are not normal as it was initially assumed: the valve is thicker, stiffer with fibrotic changes. The specific role of these fibrotic changes to limit valve adaptation has not been studied thoroughly. Increased concentrations of serotonin (5-HT) have been shown after MI. This has been linked with platelet activation and thrombosis. 5-HT is known to induce valve fibrosis through the 5-HT type 2B receptor (5-HT₂[indice B]R) as seen in carcinoid valve disease and drug induced valve diseases. However, the effects of post-MI 5-HT release on valve tissue, and its role in the observed maladaptive remodeling is still elusive. The aim of this thesis was to 1) identify the timing of these morphologic changes and to explore the mechanisms leading to mitral enlargement in AR ; 2) study the effect of MI on valve growth seen in AR and 3) demonstrate that treatment with a 5-HT₂[indice B]R antagonist after MI can prevent FMR by reducing serotonin release and enhancing compensatory valve enlargement. In a first study, we studied the timing of valve growth and the molecular mechanisms leading to mitral enlargement in rat models of acute and chronic aortic regurgitation. Our data suggest that mitral leaflets undergo active growth with related cellular and matrix remodeling. This growth occurs at an early stage after AR creation. In a second study, we investigated the effect of myocardial infarction on leaflet growth seen in AR in a sheep model. We have observed that the MV can expand rapidly to match a severe LV dilatation induced by AR, without detectable FMR in the first months of the disease. Whereas, the presence of MI was associated with impaired adaptive valve growth and more functional mitral regurgitation, despite similar LV size. We also observed fibrotic changes in mitral and tricuspid leaflets, suggesting systemic valvular remodeling after MI. Therefore, the presence of MI appears to modify valve biology and impairs leaflet growth. Finally, in a third study, we showed that cyproheptadine given after inferior MI lowered blood serotonin concentrations and could prevent FMR by promoting valve adaptation. A pharmacological treatment targeting the valve tissue would represent a potential therapeutic advance for this frequent and morbid problem.

Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé : Paris 12 : 2006. / Version électronique uniquement consultable au sein de l'Université Paris 12 (Intranet). Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 52-55.

La sténose aortique (SA) et l'insuffisance mitrale (IM) sont les deux valvulopathies les plus prévalentes et sont fréquemment rencontrées de façon concomitante. La littérature actuelle ne permet pas de déterminer le traitement optimal pour les patients avec SA sévère et IM fonctionnelle significative. Les objectifs de ce projet de recherche étaient : 1. décrire, chez de tels patients, l'évolution de l'IM après un remplacement valvulaire aortique (RVA) isolé, 2. évaluer le pronostic des patients avec IM significative résiduelle à distance d'un RVA isolé, 3. identifier des paramètres échocardiographiques préopératoires prédicteurs d'une amélioration de l'IM après un RVA isolé, et 4. comparer l'évolution de patients subissant un RVA standard, un RVA par voie percutanée et un double geste aortique et mitral. Les résultats du projet suggèrent que l'IM s'améliore dans 60% des cas après un RVA isolé. Les patients présentant une amélioration de l'IM à distance d'un RVA isolé ont un meilleur pronostic à long terme comparativement aux patients ne présentant pas une amélioration de l'IM. Cette amélioration peut être prédite par de plus grandes dimensions ventriculaires gauches préopératoires. Chez les patients à l'étude, le double geste aortique et mitral (double geste valvulaire, DGV) n'est pas associé à une mortalité péri-opératoire et à des complications post-opératoires significativement plus importantes, ou à une survie à long terme ajustée pour l'âge significativement moindre. Les patients ne présentant pas de prédicteurs échocardiographiques d'amélioration de l'IM ainsi que les patients présentant une IM significative à distance d'un RVA isolé pourraient donc probablement présenter un bénéfice à être traités de façon plus agressive qu'ils ne le sont actuellement. La réparation mitrale percutanée après un RVA et le DGV sont des exemples d'interventions plus agressives qui peuvent être envisagées, bien que leur efficacité dans le contexte étudié devrait être démontrée par des études randomisées prospectives.

La régurgitation mitrale est la valvulopathie la plus fréquente dans les pays occidentaux. La régurgitation mitrale organique est une maladie progressive, pouvant avoir des impacts importants sur la morbidité et la mortalité des patients atteints. Les seuls traitements curatifs sont la chirurgie (réparation ou remplacement de la valve) et la réparation mitrale percutanée. Cependant, une controverse est présente par rapport au moment optimal pour opérer les patients avec une régurgitation mitrale sévère asymptomatique. Plusieurs études ont démontré que les patients avec une régurgitation mitrale sévère, si suivis de façon rigoureuse et opérés rapidement après la survenue des critères chirurgicaux établis dans les guides de pratique, avait une survie équivalente à la population générale. D’autres études ont démontré que les patients étant opérés dès que leur régurgitation mitrale devenait sévère avaient une amélioration de leur qualité de vie et une augmentation de leur survie par rapport aux patients chez qui l’on attendait l’atteinte des critères chirurgicaux avant d’opérer. Il n’y a pas de stratégie valable pour tous les patients et pour tous les hôpitaux. Il est important de déterminer des facteurs permettant de stratifier le risque des patients avec une régurgitation mitrale organique afin de les suivre adéquatement et de les opérer au bon moment. Il faut comprendre qu’un grand nombre de patients, même avec une régurgitation sévère, n’auront jamais besoin d’être opérés, puisqu’ils n’atteindront jamais les critères chirurgicaux (76 % des patients avec une régurgitation mitrale sévère n’atteignent pas les critères chirurgicaux après 5 ans de suivi et 55% ne les atteignent pas après 8 ans). Les critères chirurgicaux actuels des guides de pratiques inclus : la présence de symptômes, une dysfonction du ventricule gauche (fraction d’éjection < 60% ou diamètre télésystolique >40mm), la survenue d’une fibrillation auriculaire et la survenue d’une hypertension pulmonaire. Le principal objectif de ce projet de maîtrise est de déterminer des facteurs échocardiographiques permettant d’améliorer la stratification du risque des patients avec une régurgitation mitrale organique asymptomatique. Notre hypothèse principale était que la fraction d’éjection antégrade, calculée par la méthode de Dumesnil, est supérieure à la fraction d’éjection totale, calculée par la méthode de Simpson, pour prédire la survenue d’événement (chirurgie mitrale ou décès) chez les patients avec une régurgitation mitrale organique sans critères chirurgicaux. / Mitral regurgitation is the most frequent valvular disease in western countries. Organic mitral regurgitation is a progressive disease associated with worse prognosis and reduced survival. Surgical intervention (mitral valve repair or replacement) and transcatheter mitral valve procedure are the only available therapies for severe mitral regurgitation. However, the optimal timing of mitral valve surgery in asymptomatic patients with severe mitral regurgitation remains controversial. Some studies concluded that, with a rigorous follow-up and a prompt surgery when the surgical criteria described in the guidelines occur, patients with a severe mitral regurgitation had a similar survival as the rest of the population. Several studies suggested that, in patients with severe mitral regurgitation, an early surgery after the diagnosis improved the prognosis compared to a “watchful waiting” strategy. There is probably no universal strategy for every patient in every hospital. We need to improve individualized risk stratification in patients with organic mitral regurgitation, so we can improve the follow-up of the patients and the selection of the optimal timing of the surgery. There is an important proportion of the patients who will never need to be operated because they will never meet surgical criteria and never develop symptoms. However, we are currently unable to determine which patients will develop left ventricular systolic in the postoperative period, despite the fact that they have no surgical criteria in the pre-operative period. The actual surgery criteria in the guidelines are: the occurrence of symptoms, a left ventricular systolic dysfunction (established by a left ventricular ejection fraction <60% or a left ventricular end-systolic diameter >40mm), the occurrence of a new onset of atrial fibrillation and the occurrence of a new onset of pulmonary hypertension. The objective of this master project was to identify the echocardiographic factors that improve risk stratification in patient with an asymptomatic mitral regurgitation. Our main hypothesis was that the forward left ventricular ejection fraction, calculated by Dumesnil method, is more sensitive than the total left ventricular ejection fraction to detect left myocardial dysfunction and predict event (mitral surgery or death) in patients with an organic mitral regurgitation without surgical criteria.

L’insuffisance mitrale (IM) fonctionnelle est une complication fréquente des cardiopathies, causée par la dilatation du ventricule gauche (VG) qui empêche la valve de se fermer. L’insuffisance aortique (IA) est une condition associée à des valves mitrales (VM) inhabituellement grandes, et relativement peu d’IM malgré des VG très dilatés. Cet élargissement de la VM a le potentiel de prévenir l’IM dans les VG dilatés. Les mécanismes sont cependant peu compris : il n’est pas clair s’il s’agit d’une croissance active ou d’un étirement passif des feuillets. Également, le timing de l’adaptation valvulaire n’est pas connu. Notre hypothèse est que l’agrandissement de la valve mitrale en IA est un phénomène actif avec réactivation des mécanismes de croissance embryonnaire. Cent-onze rats ont été divisés en deux groupes : IA (perforation aortique) et contrôle. Les animaux ont été sacrifiés à 48 h, 1 semaine et 3 mois après la création du modèle. Des échocardiographies ont évalué la sévérité de l’IA, la présence d’IM et les dimensions du VG. Les valves ont été prélevées pour analyses microscopiques et moléculaires. La création de l’insuffisance aortique a entrainé une dilatation et une hypertrophie du VG. Malgré cette dilatation rapide du VG, aucun animal n’a développé de l’IM fonctionnelle. À l’échographie, le feuillet antérieur mitral était significativement plus long dans les groupes IA. Par microscopie, les feuillets étaient plus épais dés la première semaine. L’IA était associée à une surexpression de collagène α-SMA (un marqueur de myofibroblastes), TGF-β1 et MMP-2 dans le tissu valvulaire dès la première semaine. Les valves exposées à l’IA étaient également positives pour ces différents facteurs dés les premiers jours. L’agrandissement de la VM est un phénomène actif qui survient rapidement après la création de l’IA, en parallèle de la dilatation du VG. La stimulation de cette croissance dans d’autres pathologies pourrait contribuer à prévenir l’IM fonctionnelle. / Mitral leaflet enlargement in patients with chronic aortic regurgitation (AR) has been recently identified as an adaptive mechanism to prevent functional mitral regurgitation (FMR) in dilated left ventricles (LV). The timing of these morphologic changes is not known, and it is not clear if leaflet expansion is the result of active growth vs passive valve stretching. We hypothesised that pathways of growth are activated early in response to AR. We used a rat model of AR (retrograde aortic perforation) known to cause initial rapid LV dilatation (first 2 months), followed by a chronic phase with slower LV remodeling. AR was induced in 58 rats vs 53 sham. Animals were euthanized at different time points after AR creation (48 hours, 1 week and 3 months). AR severity, FMR and LV dilatation were assessed by serial echocardiograms. Mitral valves were harvested for microscopic and molecular analyses to document reactivation of embryonic growth pathways. AR animals had increased LV dimension and mitral annulus size. No animal developed FMR. No change in leaflet length or thickness was seen at 48h, however anterior mitral leaflets were longer in AR animals at 1 week and 3 months. By microscopy, mitral leaflets in AR animals were thicker at 1 week and 3 months. Molecular changes were present early (48 hours and one week) suggesting active matrix remodeling. RT-PCR studies showed increased collagen, α-sma, TGF-β1 and MMP-2 expression in the leaflets at 1 week. At 3 months, these molecular changes were not seen. This model of AR with progressive LV dilatation induces active expansion and thickening of the mitral leaflets. Growth signals are seen acutely but not at 3 months suggesting that most of this enlargement occurs early and in parallel of LV dilatation. Stimulation of this growth could represent a new strategy to prevent FMR in patients with dilated LV.

Les pathologies de la valve mitrale sont les valvulopathies les plus fréquentes dans le monde occidental. Elles touchent plus de 6% de la population de plus de 65 ans et ont un impact important sur la survie. L'insuffisance mitrale (IM) ischémique est une complication de la maladie coronarienne, fréquente à la suite d'un IDM. Son pronostic est sombre et le type de traitement chirurgical à appliquer demeure controversé. L'approche la plus commune pour répondre à 1TM ischémique est l'annuloplastie restrictive de la valve mitrale (ARVM) combinée au pontage aorto-coronarien. Cependant, la littérature rapporte des taux élevés de persistance d'IM à la suite de l'ARVM et la présence d'IM postopératoire est associée à un mauvais pronostic. Il est donc indispensable d'identifier les patients à haut risque de persistance d'IM après l'ARVM. Nous avons montré que la mesure des paramètres de la géométrie mitrale préopératoire permettait de prédire avec précision la persistance d'IM et le devenir des patients. L'ARVM consiste à implanter un anneau prothétique de petite taille afin de restaurer la coaptation des feuillets. Cependant, cette procédure peut limiter la mobilité des feuillets et causer une obstruction du flot mitral. Nos travaux ont montré que l'ARVM cause chez une proprotion importante de patients, une sténose mitrale fonctionnelle (SMF) associée à une augmentation de la pression artérielle pulmonaire et à une réduction de la capacité fonctionnelle. Nos travaux soulignent que l'ARVM est associée à un taux élevé de persistance/récurrence d'IM et/ou de SMF. Il est donc important d'identifier les patients à haut risque d'échec de l'ARVM et de développer de nouvelles techniques visant à mieux corriger PIM, sans induire de SMF. Lorsque la valve mitrale n'est pas réparable, le remplacement valvulaire mitral (RVM) est la seule solution. Une de nos étude a démontré que la présence de disproportion patientprothèse (DPP) après un RVM a un impact hémodynamique délétère et est associée à un taux de survie à long terme diminué. Ces travaux soulignent que lorsque le RVM est inévitable, il est important d'appliquer une stratégie afin d'éviter ou, tout du moins, de diminuer la sévérité de la DPP.

Contexte: La régurgitation mitrale (RM) est une maladie valvulaire nécessitant une intervention dans les cas les plus grave. Une réparation percutanée de la valve mitrale avec le dispositif MitraClip est un traitement sécuritaire et efficace pour les patients à haut risque chirurgical. Nous voulons évaluer les résultats cliniques et l'impact économique de cette thérapie par rapport à la gestion médicale des patients en insuffisance cardiaque avec insuffisance mitrale symptomatique. Méthodes: L'étude a été composée de deux phases; une étude d'observation de patients souffrant d'insuffisance cardiaque et de régurgitation mitrale traitée avec une thérapie médicale ou le MitraClip, et un modèle économique. Les résultats de l'étude observationnelle ont été utilisés pour estimer les paramètres du modèle de décision, qui a estimé les coûts et les avantages d'une cohorte hypothétique de patients atteints d'insuffisance cardiaque et insuffisance mitrale sévère traitée avec soit un traitement médical standard ou MitraClip. Résultats: La cohorte de patients traités avec le système MitraClip était appariée par score de propension à une population de patients atteints d'insuffisance cardiaque, et leurs résultats ont été comparés. Avec un suivi moyen de 22 mois, la mortalité était de 21% dans la cohorte MitraClip et de 42% dans la cohorte de gestion médicale (p = 0,007). Le modèle de décision a démontré que MitraClip augmente l'espérance de vie de 1,87 à 3,60 années et des années de vie pondérées par la qualité (QALY) de 1,13 à 2,76 ans. Le coût marginal était 52.500 $ dollars canadiens, correspondant à un rapport coût-efficacité différentiel (RCED) de 32,300.00 $ par QALY gagné. Les résultats étaient sensibles à l'avantage de survie. Conclusion: Dans cette cohorte de patients atteints d'insuffisance cardiaque symptomatique et d insuffisance mitrale significative, la thérapie avec le MitraClip est associée à une survie supérieure et est rentable par rapport au traitement médical. / Background: Mitral regurgitation (MR) is a common valvular heart disorder requiring intervention once it becomes severe. Transcatheter mitral valve leaflet repair with the MitraClip device is a safe and effective therapy for selected patients denied surgery. We sought to evaluate the clinical outcomes and economic impact of this therapy compared to medical management in heart failure patients with symptomatic MR. Methods: The study was comprised of two phases; an observational study of patients with heart failure and MR treated with either medical therapy or the MitraClip, and an economic model. Results of the observational study were used to estimate parameters for the decision model, which estimated costs, and benefits in a hypothetical cohort of patients with heart failure and moderate to severe MR treated with either standard medical therapy or MitraClip. Results: The cohort of patients treated with the MitraClip was propensity matched to a population of heart failure patients, and their outcomes compared. At a mean follow up of 22 months, all-cause mortality was 21% in the MitraClip cohort and 42% in the medical management cohort (p=0.007). The decision model demonstrated that MitraClip increased life expectancy from 1.87 to 3.60 years and quality-adjusted life years (QALY) from 1.13 to 2.76 years. The incremental cost was $52,500 Canadian dollars, corresponding to an incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of $32,300.00 per QALY gained. Results were sensitive to the survival benefit. Conclusion: In this cohort of heart failure patients with symptomatic moderate-severe MR, therapy with the MitraClip was associated with superior survival and is cost-effective compared to medical therapy.