Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2002. / Les chapitres 2 et 3, rédigés par l'auteur et collab., en anglais, avec résumés en français, ont été soumis ou publiés dans différents titres de périodiques. Bibliogr. Publié aussi en version électronique.

L'insuffisance mitrale fonctionnelle (IMF) est une complication fréquente aggravant le pronostic des cardiomyopathies ischémiques et non ischémiques. Elle concerne plus de 20 % des patients ayant subi un infarctus du myocarde (IDM) et sa présence est synonyme de mortalité accrue, indépendamment de sa sévérité. À l'heure actuelle, l'optimisation du traitement médical de l'insuffisance cardiaque est la seule option médicamenteuse. Malgré les grands succès de la chirurgie dans l'insuffisance mitrale (IM) organique, la prise en charge chirurgicale de cette valvulopathie est limitée. Le mécanisme de l'IMF est classiquement lié au remodelage ventriculaire gauche causant un élargissement de l'anneau mitral et le déplacement des muscles papillaires (MP) de leur emplacement d'origine, induisant un déséquilibre entre les forces de traction et de fermeture de la valve aboutissant à un défaut de coaptation. Cependant, ces concepts n'expliquent qu'en partie la grande variabilité clinique observée : des patients ayant des degrés similaires de remodelage et de dilatation ventriculaire peuvent présenter des degrés de sévérité très variables d'IM. De plus, les progrès récents en imageries tridimensionnelles (3D) ont démontré que les feuillets mitraux ne sont pas des structures passives de taille fixe, mais qu'elles peuvent s'agrandir, notamment chez les patients souffrant d'insuffisance aortique (IA). Les mécanismes stimulant cette croissance restent incertains : il n'est pas clair si cela implique une croissance active des feuillets ou s'il s'agit plutôt d'un étirement passif. De plus, cette capacité d'adaptation semble altérée en post-IDM : pour une même dilatation du VG, la taille des feuillets (mesurée par écho3D) est systématiquement plus petite comparativement aux patients avec IA. Des changements tissulaires impliquant la fibrose et un épaississement anormal des feuillets ont été démontrés (par échocardiographie et analyses des valves explantées) chez des patients en post-IDM, ainsi que dans des études animales. Le rôle spécifique de ces changements dans la limitation de l'adaptation valvulaire reste à étudier. La sérotonine (5-HT) est un acteur potentiellement impliqué dans ce phénomène. En effet, un taux élevé de 5-HT dans le sang a été noté chez des patients à la suite d'un IDM. Cette augmentation est reliée à l'activation des plaquettes et à la thrombose. La 5-HT et son récepteur 5-HT₂[indice B]R sont donc responsables de fibrose valvulaire avec un rôle bien documenté dans le syndrome carcinoïde et certaines valvulopathies médicamenteuses (agonistes dopaminergiques et anorexigènes). Ces valvulopathies peuvent être prévenues avec des antagonistes du 5-HT₂[indice B]R comme la cyproheptadine. Le rôle de la 5-HT dans la genèse de l'IMF, et le potentiel thérapeutique d'une intervention ciblant le récepteur 5-HT₂[indice B]R n'ont pas été explorés auparavant. Les objectifs généraux de cette thèse sont 1) de caractériser la séquence des événements et d'explorer les mécanismes par lesquels la valve mitrale augmente sa taille en IA chronique compensée 2) d'étudier l'effet d'un infarctus sur l'adaptation observée en IA et 3) de démontrer qu'un antagoniste du 5-HT₂[indice B]R (cyproheptadine) pourrait prévenir l'apparition de l'IMF à la suite d'un IDM. Dans une première étude, nous avons étudié la séquence des évènements et les mécanismes moléculaires responsables de l'agrandissement valvulaire dans un modèle de rat avec insuffisance aortique. Nos données suggèrent que l'agrandissement des feuillets mitraux en IA est un mécanisme actif impliquant la réactivation des voies de croissance embryonnaire. Cette croissance débute rapidement après la création de l'insuffisance aortique. Dans une seconde étude, nous avons étudié l'effet d'un infarctus sur l'adaptation valvulaire qu'on observe en IA dans un modèle ovin. Nous avons ainsi observé que la présence d'IA cause une expansion de la taille des feuillets, sans IMF malgré une dilatation importante du VG, alors qu'en IA + IDM, les VG sont tout aussi grands, mais la croissance de la valve est atténuée et on note l'apparition de l'IM. Nous avons également observé des changements histologiques impliquant le développement de fibrose au sein des valves mitrale et tricuspide. Un IDM semble donc modifier la biologie de la valve mitrale et limiter sa capacité de croissance qui lui permettrait de s'adapter au VG dilaté. Finalement, dans une troisième étude, nous avons montré que la cyproheptadine administrée après un infarctus inférieur diminuait les concentrations de la sérotonine dans le sang et pouvait prévenir l'IMF, en favorisant l'adaptation valvulaire, ce qui représente une avancée potentielle dans la prise en charge de cette pathologie fréquente et morbide. / Functional mitral regurgitation (FMR) is a common and morbid complication of ischemic and non-ischemic cardiomyopathies. FMR is present in 20 % of patients after myocardial infarction (MI) and doubles mortality. Despite surgical success in organic MR, current treatment is limited for FMR. FMR has been initially described to be caused by distorted and remodeled left ventricle (LV), with subsequent papillary muscle (PM) displacement and annulus dilatation. This tethering restricts systolic motion of the leaflets and prevents a tightly sealed closure. These current concepts however fail to explain many clinical situations: despite similar LV remodeling and dilatation, it is frequent to observe a wide spectrum of MR severities. Recent progress in non-invasive 3D-imaging currently allows to measure leaflet area, and has contributed to show that mitral leaflets have the capacity to enlarge and adapt to even the largest ventricular dilatation to prevent FMR. This was demonstrated in patients with chronic aortic regurgitation (AR). However, the timing of these changes is not known, and it is not clear if leaflet enlargement is the result of active growth vs passive valve stretching. It was also demonstrated that valve enlargement is inadequate in patients with FMR after myocardial infarction. Importantly, the leaflets are not normal as it was initially assumed: the valve is thicker, stiffer with fibrotic changes. The specific role of these fibrotic changes to limit valve adaptation has not been studied thoroughly. Increased concentrations of serotonin (5-HT) have been shown after MI. This has been linked with platelet activation and thrombosis. 5-HT is known to induce valve fibrosis through the 5-HT type 2B receptor (5-HT₂[indice B]R) as seen in carcinoid valve disease and drug induced valve diseases. However, the effects of post-MI 5-HT release on valve tissue, and its role in the observed maladaptive remodeling is still elusive. The aim of this thesis was to 1) identify the timing of these morphologic changes and to explore the mechanisms leading to mitral enlargement in AR ; 2) study the effect of MI on valve growth seen in AR and 3) demonstrate that treatment with a 5-HT₂[indice B]R antagonist after MI can prevent FMR by reducing serotonin release and enhancing compensatory valve enlargement. In a first study, we studied the timing of valve growth and the molecular mechanisms leading to mitral enlargement in rat models of acute and chronic aortic regurgitation. Our data suggest that mitral leaflets undergo active growth with related cellular and matrix remodeling. This growth occurs at an early stage after AR creation. In a second study, we investigated the effect of myocardial infarction on leaflet growth seen in AR in a sheep model. We have observed that the MV can expand rapidly to match a severe LV dilatation induced by AR, without detectable FMR in the first months of the disease. Whereas, the presence of MI was associated with impaired adaptive valve growth and more functional mitral regurgitation, despite similar LV size. We also observed fibrotic changes in mitral and tricuspid leaflets, suggesting systemic valvular remodeling after MI. Therefore, the presence of MI appears to modify valve biology and impairs leaflet growth. Finally, in a third study, we showed that cyproheptadine given after inferior MI lowered blood serotonin concentrations and could prevent FMR by promoting valve adaptation. A pharmacological treatment targeting the valve tissue would represent a potential therapeutic advance for this frequent and morbid problem.

L’insuffisance mitrale (IM) fonctionnelle est une complication fréquente des cardiopathies, causée par la dilatation du ventricule gauche (VG) qui empêche la valve de se fermer. L’insuffisance aortique (IA) est une condition associée à des valves mitrales (VM) inhabituellement grandes, et relativement peu d’IM malgré des VG très dilatés. Cet élargissement de la VM a le potentiel de prévenir l’IM dans les VG dilatés. Les mécanismes sont cependant peu compris : il n’est pas clair s’il s’agit d’une croissance active ou d’un étirement passif des feuillets. Également, le timing de l’adaptation valvulaire n’est pas connu. Notre hypothèse est que l’agrandissement de la valve mitrale en IA est un phénomène actif avec réactivation des mécanismes de croissance embryonnaire. Cent-onze rats ont été divisés en deux groupes : IA (perforation aortique) et contrôle. Les animaux ont été sacrifiés à 48 h, 1 semaine et 3 mois après la création du modèle. Des échocardiographies ont évalué la sévérité de l’IA, la présence d’IM et les dimensions du VG. Les valves ont été prélevées pour analyses microscopiques et moléculaires. La création de l’insuffisance aortique a entrainé une dilatation et une hypertrophie du VG. Malgré cette dilatation rapide du VG, aucun animal n’a développé de l’IM fonctionnelle. À l’échographie, le feuillet antérieur mitral était significativement plus long dans les groupes IA. Par microscopie, les feuillets étaient plus épais dés la première semaine. L’IA était associée à une surexpression de collagène α-SMA (un marqueur de myofibroblastes), TGF-β1 et MMP-2 dans le tissu valvulaire dès la première semaine. Les valves exposées à l’IA étaient également positives pour ces différents facteurs dés les premiers jours. L’agrandissement de la VM est un phénomène actif qui survient rapidement après la création de l’IA, en parallèle de la dilatation du VG. La stimulation de cette croissance dans d’autres pathologies pourrait contribuer à prévenir l’IM fonctionnelle. / Mitral leaflet enlargement in patients with chronic aortic regurgitation (AR) has been recently identified as an adaptive mechanism to prevent functional mitral regurgitation (FMR) in dilated left ventricles (LV). The timing of these morphologic changes is not known, and it is not clear if leaflet expansion is the result of active growth vs passive valve stretching. We hypothesised that pathways of growth are activated early in response to AR. We used a rat model of AR (retrograde aortic perforation) known to cause initial rapid LV dilatation (first 2 months), followed by a chronic phase with slower LV remodeling. AR was induced in 58 rats vs 53 sham. Animals were euthanized at different time points after AR creation (48 hours, 1 week and 3 months). AR severity, FMR and LV dilatation were assessed by serial echocardiograms. Mitral valves were harvested for microscopic and molecular analyses to document reactivation of embryonic growth pathways. AR animals had increased LV dimension and mitral annulus size. No animal developed FMR. No change in leaflet length or thickness was seen at 48h, however anterior mitral leaflets were longer in AR animals at 1 week and 3 months. By microscopy, mitral leaflets in AR animals were thicker at 1 week and 3 months. Molecular changes were present early (48 hours and one week) suggesting active matrix remodeling. RT-PCR studies showed increased collagen, α-sma, TGF-β1 and MMP-2 expression in the leaflets at 1 week. At 3 months, these molecular changes were not seen. This model of AR with progressive LV dilatation induces active expansion and thickening of the mitral leaflets. Growth signals are seen acutely but not at 3 months suggesting that most of this enlargement occurs early and in parallel of LV dilatation. Stimulation of this growth could represent a new strategy to prevent FMR in patients with dilated LV.

Th.--Méd.--Nancy 1, 1983. N°: 233.

L'Insuffisance aortique (IA) est une maladie valvulaire de surcharge de volume, caractérisée par un retour du sang de l'aorte vers le ventricule gauche (VG) pendant la diastole. Le VG pour s'adapter, il va se dilater (hypertrophie excentrique) pour créer de l'espace. Cette dilatation sera accompagnée à long terme d'une baisse des fonctions systolique et diastolique du coeur, ce qui va mener à l'insuffisance cardiaque. Aucun traitement pharmacologique n'est présentement reconnu efficace pour traiter cette maladie. La seule option thérapeutique est la chirurgie de remplacement valvulaire. Il a été démontré dans plusieurs études que le système adrénergique serait suractivé dans, la surcharge de volume chronique. Notre objectif était de tester l'efficacité du Carvédilol (antagoniste β-adrénergique non sélectif/antagoniste α1-adrénergique sélectif) pour traiter cette pathologie et/ou retarder le recours à la chirurgie de remplacement valvulaire. Nous avons démontré que le Carvédilol a diminué l'hypertrophie ventriculaire gauche et a amélioré la fonction cardiaque chez les rats insuffisants aortiques.

L’insuffisance de la valve aortique (IA) est définie par le reflux anormal du sang de l’aorte dans le ventricule gauche (VG) pendant la diastole du fait d’une perte d’étanchiété de la valve occasionnant une surcharge de volume (SV) pathologique et une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) de type excentrique. Parallèlement au remodelage structural et fonctionnel associé à l’HVG, un remodelage métabolique est également observé. À notre connaissance, il n’y a pas d’études portant sur les impacts d’une intervention pharmacologique qui cible le métabolisme myocardique détérioré dans l’HVG causée par une SV. Il existe, également, des lacunes au niveau des connaissances concernant les changements fonctionnels et métaboliques manifestés au cours d’une IA chronique avant l’établissement de l’obésité ou de diabète de type 2 (DT2). Dans cette optique, ce travail a testé l'hypothèse générale qui stipule que le traitement à la metformine ou au fénofibrate lesquels ciblent deux voies de signalisation essentielles du métabolisme énergétique (AMPK et PPARα respectivement) améliorera la fonction et le métabolisme myocardique et que l’administration d’une diète riche en gras (obésitogène) aura une influence négative sur ces mêmes paramètres. Les objectifs principaux de cette thèse sont ainsi ; d’évaluer les effets à court terme (8 semaines) du fénofibrate et de la metformine ainsi que les impacts de la consommation à long terme (30 semaines) d’une diète riche en gras sur les paramètres cliniques et échocardiographiques et le métabolisme énergétique myocardique dans un modèle animal de SV chronique causée par l’induction chirurgicale d’une IA sévère chez le rat. Mes travaux ont démontré chez le rat IA, que les deux traitements ont permis de réduire la dilatation et le remodelage excentrique du VG sans toutefois empêcher l’HVG. Nous avons observé que la consommation, pendant 30 semaines, d’une diète riche en gras a un impact négatif sur la survie, le développement de l’HVG et sur le métabolisme myocardique chez les rats IA comparés à ceux sous la diète contrôle. Ces résultats nous laissent croire que la diète peut influencer chez les patients IA le développement de la maladie et leur survie. / Aortic valve regurgitation (AR) is defined by the abnormal reflux of blood from the aorta into the left ventricle (LV) during diastole due to loss of etancheity causing volume overload (VO) disease and eccentric left ventricular hypertrophy (LVH). Parallel to the structural and functional remodeling associated with LVH, a metabolic remodeling is also observed. Furthermore, to our knowledge, the impact of a pharmacological intervention that targets the damaged myocardial metabolism in LVH caused by VO has not been studied. There are also gaps in knowledge about the functional and metabolic changes manifested in chronic AR with the establishment of obesity or type 2 diabetes (T2D). In this perspective, this work tested the general hypothesis that treatment with metformin or fenofibrate targeting two essential pathways in energy metabolism (AMPK and PPARα respectively) will improve function and myocardial metabolism and that administration of a high-fat diet (obesogenic) will negatively influence the function and cardiac remodeling and energy metabolism. The main objectives of this thesis are to assess the short-term (8 weeks) effects of two pharmacological treatments: fenofibrate and metformin as well as the impacts of a long term (30 weeks) consumption of a diet enriched in fat, on clinical and echocardiographic parameters and myocardial energy metabolism in an animal model of chronic VO caused by surgical induction of severe AR in rats. My studies have shown in the AR rat that both treatments reduced the dilation and eccentric LV remodeling but without preventing LVH. It was observed that the consumption for 30 weeks of a high-fat diet had a negative impact on the survival and development of LVH and myocardial metabolism in AR rats compared to the control diet. These results lead us to believe that the nature of the food taken by AR patients may influence the development of the disease and survival.

L'insuffisance aortique (IA) chronique est une pathologie valvulaire occasionnant une surcharge de volume (SV) pathologique dans le ventricule gauche (VG) au cours de la diastole. Cette surcharge est conséquente de la perte d'étanchéité de la valve aortique qui laisse régurgiter anormalement du sang de l'aorte vers le VG. En réponse à la SV auquel il est contraint, le VG enclenche différents mécanismes compensatoires en vue de conserver une fonction cardiaque normale et adaptée. Ces mécanismes s'avèrent toutefois néfastes à long terme puisqu'ils favorisent la progression vers l'insuffisance cardiaque (IC). La prise en charge clinique des patients ayant une IA chronique modérée à sévère est actuellement controversée. En effet, aucune recommandation de classe A (bienfaits reconnus) n'est disponible chez ces patients. En marge de la médication, les effets chroniques de l'exercice physique en endurance (EPE) sur le remodelage et la fonction ventriculaire gauche de patients IA n'ont jamais été étudiés. Les cardiologues doivent donc user de leur jugement clinique pour permettre ou proscrire l'EPE à leur patient IA. Les craintes associées à l'EPE sont d'une part d'imposer une charge de travail trop importante sur le coeur à l'effort. D'autre part, puisque l'EPE occasionne une SV physiologique en augmentant le volume plasmatique, la question qui se pose est la suivante : est-ce que le VG de patients IA est en mesure de gérer une double SV et tirer profits des bienfaits cardiovasculaires engendrés par l'exercice ou, au contraire, est-ce lui imposer une charge de travail trop importante qui accélérerait la progression de la pathologie vers 1TC ? L'objectif général de cette thèse était d'évaluer les effets cardiovasculaires de l'EPE ainsi que de sa sécurité en condition d'IA. Mes travaux ont démontré, chez des rats IA chroniques et sévères, que l'EPE augmente leur survie à neuf mois par rapport à des rats IA sédentaires. Ce gain de survie est principalement associé à la préservation d'une meilleure fonction diastolique du VG. Elle s'accompagne également d'un métabolisme oxydatif cardiaque plus efficace et d'une meilleure balance entre les systèmes sympathique et parasympathique. Bref, ces résultats laissent croire que des patients IA soumis à un programme adapté d'EPE augmenteraient leur qualité ainsi que leur durée de vie.

L’hypertrophie cardiaque (HC) constitue un remodelage du myocarde lors d’un stress hémodynamique chronique. Dans des circonstances pathologiques, elle peut mener à l’insuffisance cardiaque (IC). L’IC, un syndrome incurable, a un taux de mortalité à 5 ans de près de 50%. Deux catégories d’HC sont possibles : concentrique, où un épaississement des parois ventriculaires se produit et excentrique, où la cavité ventriculaire s’élargit tout en épaississant proportionnellement ou non ses parois. Une phase terminale de l’HC est la forme dilatée ou décompensée : la cavité s’élargit et les parois s’amincissent. Le remodelage cardiaque diffère selon le sexe et la présence d’hormones sexuelles. Généralement, les hommes développent une HC dilatée progressant rapidement vers l’IC, alors que les femmes ont une HC concentrique progressant plus lentement vers l’IC. La régurgitation de la valve aortique (AR) entraîne une surcharge de volume (SV) au ventricule gauche (VG) causant une hypertrophie excentrique. Pour étudier l’influence du sexe et des hormones sexuelles dans l’HC en SV, nous avons induit une AR chez des rats mâles et femelles, avec ou sans gonadectomie et les avons suivis 26 semaines. L’hypothèse était que les femelles développeraient une HC compensée, c’est-à-dire sans perte de fonction cardiaque, alors que les mâles développeraient une HC dilatée associée à une perte de fonction cardiaque. Ce dimorphisme s’expliquerait en partie par les hormones sexuelles. Des analyses échocardiographiques et tissulaires ont montré que la masse indexée des coeurs des femelles AR était plus importante que celle des mâles AR (4.4 mg/g vs 2.5 mg/g respectivement, p<0,05), mais que ces derniers développaient davantage de changements transcriptionnels en lien avec le métabolisme énergétique. L’orchidectomie a induit une diminution du gain de masse cardiaque lors de l’AR et une potentielle amélioration de la survie, en plus d’une stabilisation du profil transcriptionnel comparable aux femelles AR. L’ovariectomie a quant à elle diminué le gain de masse cardiaque en AR, sans affecter l’expression génique. Bref, les oestrogènes influenceraient le gain de masse cardiaque chez les femelles, alors que les androgènes défavoriseraient une HC compensée chez les mâles et induiraient un profil transcriptionnel associé à une altération du métabolisme énergétique myocardique. / Heart remodeling during chronic hemodynamic stress is called cardiac hypertrophy (CH). CH frequently precedes heart failure (HF), a disease with a mortality rate of approximately 50% at five years. There are two main types of CH: concentric, which is characterized by thickening of ventricular walls and eccentric, where there is an enlargement of the ventricular cavity and proportional (or not) thickening of ventricular walls. CH can evolve toward a dilated form where enlargement of ventricular cavity is not compensated by a thickening of chamber walls. CH differs between the sexes and is influenced by gonadal hormones. In general, men develop dilated CH evolving more rapidly towards HF. CH in women is more concentric and gradually evolve towards HF. Aortic valve regurgitation (AR) causes a volume overload (VO) in the left ventricle (LV) and precipitates its hypertrophy. We induced an AR in male and female rats, which were gonadectomized or not, in order to study the influence of biological sex and gonadal hormones in CH development during VO. Animals were followed for 26 weeks. Our first hypothesis was that CH would be more compensatory in females than in males. Males would lose cardiac function and develop dilated HC. Our second hypothesis was that steroid hormones could explain a part of CH sexual dimorphism. Echocardiographic and ventricular tissue analysis showed that indexed heart mass of AR females was more important than in males (4.4 mg/g vs. 2.5 mg/g respectively, p<0,05). However, AR males developed more transcriptional changes than AR females, especially in genes implicated in energy metabolism, extracellular matrix remodeling and mitochondrial function and biogenesis. Orchiectomy, which suppresses androgen secretion in male rats, decreased heart gain of mass in response to AR, stabilized the transcriptional profile, which became similar to AR females, and tended to increase survival. Ovariectomy, which suppresses estrogen secretion in female rats, also decreases CH in response to AR, without affecting gene expression. This leads us to conclude estrogens would essentially promote hypertrophy in females, whereas androgens would disadvantage males by inducing CH with poor compensatory properties and changes in the transcriptional profile resulting in an altered energy metabolism.

Le coeur est un organe essentiel dont le rôle est de maintenir la circulation sanguine dans tout le corps. Son bon fonctionnement dépend d'un apport important et constant en énergie, l'ATP. En situation normale, le coeur utilise les acides gras et en moindre quantité le glucose comme source principale d'énergie. Cependant, certains stress nuisent à son bon fonctionnement. L'un d'entre eux est la surcharge de volume du ventricule gauche (VG) causée par une régurgitation de la valve aortique. Lors de la diastole cette surcharge de volume, entraine des modifications physiologiques et métaboliques au niveau du VG qui influenceront son métabolisme énergétique et sa fonction. À long terme, le coeur développera une hypertrophie excentrique accompagnée d'une dysfonction systolique et diastolique. Dans notre société actuelle, ce genre de problème est souvent accompagné de facteurs de risques comme l'obésité ou le syndrome métabolique (hypertriglycéridémie, obésité abdominale, pression artérielle élevée, résistance à l'insuline). Le but de ce projet était de déterminer les impacts d'une diète riche en fructose ou riche en gras sur le développement de l'hypertrophie du ventricule gauche dans un modèle d'insuffisance sévère de la valve aortique.

L' insuffisance aortique (lA) chronique est une pathologie cardiaque caractérisée par une surcharge volémique diastolique dans le ventricule gauche (VG) induit par une régurgitation anormale de sang de l'aorte vers le VG. Pour s'adapter, une dilatation et une hypertrophie excentrique du V G s' installe graduellement. Ces mécanismes d'adaptation préservent la fonction cardiaque pendant de nombreuses années, ce qui constitue la phase compensée de l'lA chronique. Toutefois, à plus long-terme, la dilatation et l'hypertrophie du VG vont eux-mêmes contribuer à la détérioration de la fonction cardiaque, menant éventuellement à une dysfonction systolique et/ou diastolique et évoluant ultimement vers l'insuffisance cardiaque (IC). Malgré l'administration prophylactique de vasodilatateurs périphériques tentant de diminuer les charges cardiaques, le taux de mortalité de cette population demeure supérieur à la normale. L' efficacité de ce type de traitement est d' ailleurs controversée. Des évidences de l'activation du système rénine-angiotensine (SRA) et du système adrénergique (SA) lors de l'lA chronique compensée démontrent une certaine similitude avec la physiopathologie de l'IC compensée. Ceci a constitué l'hypothèse de base de cette thèse permettant de considérer par analogie l'lA chronique comme une pré-forme d'IC. Tout comme dans l'IC compensée, l'évolution physiopathologique de l'lA chronique pourrait être influencée par l'activation des systèmes neurohormonaux. L'objectif général de cette thèse était donc d'établir une meilleure compréhension des mécanismes d'adaptations survenant au niveau tissulaire en présence d'lA chronique corrélés à l'évolution de la fonction du VG sur un modèle animal et d'investiguer de nouvelles solutions pharmacologiques en étudiant l'effet fonctionnel et tissulaire de certains traitements dirigés contre l'activation néfaste des systèmes neurohormonaux. Cette étude a permis de démontrer que le SRA et le SA étaient précocement activés en présence d'une lA chronique, bien avant la survenue d'une IC. Des traitements visant à contrer l'activation néfaste de ces systèmes aident à prévenir la dilatation ainsi que l'hypertrophie et préservent la fonction ventriculaire. Un B-bloqueur a même amélioré la survie. Aucun effet bénéfique notable n'a toutefois été observé à l'aide d'un vasodilatateur périphérique pur. Il est donc important de changer les paradigmes actuels concernant cette maladie et de considérer l'importance majeure de la contribution neurohormonale précoce à son évolution physiopathologique.