Un remodelage vasculaire anormal est à la base de la pathogenèse des maladies
cardio-vasculaires (MCV) telles que l’athérosclérose et l’hypertension. Des
dysfonctionnements au niveau de la migration, l’hypertrophie et la prolifération des
cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) sont des évènements cellulaires qui
jouent un rôle primordial dans le remodelage vasculaire. L’insulin-like growth factor 1
(IGF-1), puissant facteur mitogène, contribue au développement des MCV, notamment
via l’activation des protéines MAPK et PI3-K/PKB, composantes clés impliquées dans
les voies de croissance cellulaire. Ces molécules sont également impliquées dans la
modulation de l’expression de nombreux facteurs de transcription, incluant le facteur
Egr-1. Egr-1 est régulé à la hausse dans différents types de maladies vasculaires
impliquant les voies de signalisation de croissance et de stress oxydant qui par ailleurs
peuvent être déclenchées par l’IGF-1. Cependant, la question d’une possible modulation
de l’expression d’Egr-1 dans les CMLV demeure inabordée; plus spécifiquement, la
caractérisation de la voie de signalisation reliant l’action d’IGF-1 à l’expression d’Egr-1
reste à établir. Dans cette optique, l’objectif de cette étude a été d’examiner l’implication
de MAPK, PKB et des dérivés réactifs de l’oxygène (DRO) dans l’expression d’Egr-1
induite par l’IGF-1 dans les CMLV. L’IGF-1 a induit une augmentation marquée du
niveau protéique de l’Egr-1 en fonction du temps et de la concentration utilisés. Cette
augmentation a été inhibée en fonction des doses d’agents pharmacologiques qui ciblent
les voies de signalisation de MAPK, PKB et DRO. De plus, l’expression du facteur de
transcription, Egr-1, en réponse de l’IGF-1, a été atténuée suite à un blocage
pharmacologique des processus cellulaires responsables de la synthèse d’ARN et de
synthèse protéique. Pour conclure, on a démontré que l’IGF-1 stimule l’expression
d’Egr-1 via les voies de signalisation, impliquant ERK1/2/JNK, PI3K/PKB. On a
également proposé que les DRO jouent un rôle important dans ce processus. Dans
l’ensemble, nous avons suggéré un nouveau mécanisme par lequel l’IGF-1 promeut la
prolifération et l’hypertrophie cellulaire, processus à la base des anomalies vasculaires. / Aberrant vascular remodelling underlies the pathogenesis of major
cardiovascular diseases (CVD), such as atherosclerosis and hypertension. Abnormal
growth, migration and proliferation of vascular smooth muscle cells (VSMC) are
believed to play a critical role in vascular remodelling. IGF-1, potent mitogen, is
believed to contribute to the development of CVD through the hyperactivation of
proliferative and growth promoting pathways including mitogen-activated protein kinase
(MAPK) and protein kinase B (PKB) pathways. It has also been implicated in
modulating the expression of multiple transcription factors, including the early growth
response protein-1 (Egr-1). Egr-1 upregulation has been observed in different models of
vascular diseases implicating growth and redox signalling such as observed in response
to IGF-1. However, modulation of Egr-1 expression by IGF-1 in VSMC, more
specifically the signaling pathways involved in this process remain poorly characterized.
Therefore, in the present studies, we investigated the implication of MAPK, PKB and
ROS in IGF-1-induce Egr-1 expression in VSMC. IGF-1 induced a marked increase in
Egr-1 protein level in a time and dose-dependent fashion. This increase was dose
dependently inhibited by different pharmacological inhibitors targeting MAPK, PKB
and reactive oxygen species (ROS) generation. Furthermore, pharmacological inhibitors
of RNA and protein synthesis also attenuated IGF-1-induce response on Egr-1
expression. In conclusion, we showed that IGF-1 stimulates the expression of Egr-1
through ERK1/2/JNK and PI3K/PKB. We also propose that ROS generation plays an
important role in this response. Overall, we propose a novel mechanism through which
IGF-1 may exert its deleterious responses in vascular abnormalities.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/12771 |
| Date | 07 1900 |
| Creators | Youreva, Viktoria |
| Contributors | Srivastava, Ashok |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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