Diese Dissertation behandelt die funktionelle Charakterisierung von Varianten im Leptinrezeptor-Gen zweier pädiatrischer Patientinnen. Die Varianten wurden in vitro rekonstruiert und ihr Einfluss auf die Oberflächenexpression, Dimerisierungsfähigkeit, Ligandenbindung und den intrinsischen Signalweg untersucht. Anhand der experimentellen Charakterisierung konnte die Pathogenität der Varianten eingeschätzt werden und ob sie ursächlich für Adipositas und Hyperphagie der Patientinnen sind.:Abkürzungsverzeichnis 3
1 Einführung 5
1.1 Genetische Prädisposition für Adipositas 5
1.2 Von ob/ob-Mäusen zur Entdeckung des Adipokins Leptin 6
1.3 Der Leptinrezeptor 7
1.3.1 Proteinstruktur und Isoformen des Leptinrezeptors 7
1.3.2 Signalweg des LEPRb 8
1.3.4 Funktion des Leptin-Leptinrezeptor-Signalweges im Hypothalamus 9
1.4 Monogene Adipositas durch Leptinrezeptor-Defizit 9
1.5 Therapie des Leptinrezeptor-Defizites: Setmelanotide 11
1.6 Identifizierung von LEPR-Varianten in zwei pädiatrischen Patientinnen 12
1.6.1 Hintergrund und Fragestellung der vorliegenden Dissertation 12
1.6.2 Ergebnisse 13
2 Originalpublikation 15
3 Zusammenfassung der Arbeit 25
3.1 Identifikation einer neuen LEPR-Variante als Ursache monogener Adipositas 25
3.2 Untersuchung der LEPR-Varianten auf Funktionseinschränkungen als Grundlage der Therapieentscheidung 26
3.3 Interpretation und Ausblick 27
4 Literaturverzeichnis 29
5 Anlagen 36
5.1 Darstellung des eigenen Beitrages an der Originalpublikation 36
5.2 Eigenständigkeitserklärung 44
5.3 Lebenslauf 45
6 Danksagung 47
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:80806 |
| Date | 27 September 2022 |
| Creators | Voigtmann, Franziska |
| Contributors | Universität Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | info:eu-repo/semantics/acceptedVersion, doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 10.1016/j.metabol.2020.154438, 10.1016/j.metabol.2020.154438 |
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