La leucémie lymphoïde représente 30% de tous les cancers chez l’enfant. SCL (« Stem cell
leukemia ») et LMO1/2 (« LIM only protein ») sont les oncogènes les plus fréquemment
activés dans les leucémies aiguës des cellules T chez l'enfant (T-ALL). L’expression
ectopique de ces deux oncoprotéines dans le thymus de souris transgéniques induit un
blocage de la différenciation des cellules T suivie d’une leucémie agressive qui reproduit la
maladie humaine. Afin de définir les voies génétiques qui collaborent avec ces oncogènes
pour induire des leucémies T-ALL, nous avons utilisé plusieurs approches.
Par une approche de gène candidat, nous avons premièrement identifié le pTalpha, un gène
crucial pour la différenciation des cellules T, comme cible directe des hétérodimères E2AHEB
dans les thymocytes immatures. De plus, nous avons montré que pendant la
différenciation normale des thymocytes, SCL inhibe la fonction E2A et HEB et qu’un
dosage entre les protéines E2A, HEB et SCL détermine l’expression du pTalpha.
Deuxièmement, par l’utilisation d’une approche globale et fonctionnelle, nous avons
identifié de nouveaux gènes cibles des facteurs de transcription E2A et HEB et montré que
SCL et LMO1 affectent la différenciation thymocytaire au stade préleucémique en inhibant
globalement l’activité transcriptionnelle des protéines E par un mécanisme dépendant de la
liaison à l’ADN. De plus, nous avons découvert que les oncogènes SCL et LMO1 sont soit
incapables d’inhiber totalement l’activité suppresseur de tumeur des protéines E ou agissent
par une voie d’induction de la leucémie différente de la perte de fonction des protéines E.
Troisièmement, nous avons trouvé que Notch1, un gène retrouvé activé dans la majorité des
leucémies T-ALL chez l’enfant, opère dans la même voie génétique que le pré-TCR pour
collaborer avec les oncogènes SCL et LMO1 lors du processus de leucémogénèse. De plus,
cette collaboration entre des facteurs de transcription oncogéniques et des voies de
signalisation normales et importantes pour la détermination de la destinée cellulaire
pourraient expliquer la transformation spécifique à un type cellulaire.
Quatrièmement, nous avons trouvé que les oncogènes SCL et LMO1 sont des inducteurs de
sénescence au stade préleucémique. De plus, la délétion du locus INK4A/ARF, un
évènement retrouvé dans la majorité des leucémies pédiatriques T-ALL associées avec une
activation de SCL, collabore aves les oncogènes SCL et LMO1 dans l’induction de la leucémie. Cette collaboration entre la perte de régulateurs de la sénescence suggère qu’un
contournement de la réponse de sénescence pourrait être nécessaire à la transformation.
Finalement, nous avons aussi montré que l’interaction directe entre les protéines SCL et
LMO1 est critique pour l’induction de la leucémie. Ces études ont donc permis d’identifier
des évènements collaborateurs, ainsi que des propriétés cellulaires affectées par les
oncogènes associés avec la leucémie et de façon plus générale dans le développement du
cancer. / Lymphoid leukemia represents 30% of all cancers in children. SCL (Stem cell leukemia)
and LMO1/2 (LIM only protein) are the most frequently activated oncogenes in children T
cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). Ectopic expression of the SCL and LMO1
oncogenes in the thymus of transgenic mice causes T cell differentiation arrest during the
preleukemic stage followed by development of aggressive leukemia that reproduce human
disease. We therefore took several approaches to decipher the genetic pathway
collaborating with these oncogenes in T-ALL induction.
Using a candidate approach, we first identified the pTalpha, a gene crucial for T cell
differentiation, as a direct target of E2A and HEB heterodimers in immature thymocytes.
Moreover, we showed that during normal thymocyte differentiation, SCL inhibits E2A and
HEB function and that a dosage between E2A, HEB and SCL normally determines pTalpha
gene expression.
Second, using both global and functional approaches, we identified novel target genes of
E2A and HEB transcription factors and showed that SCL and LMO1 impairs thymocyte
differentiation at the preleukemic stage by globally inhibiting E proteins transcriptional
activity through a DNA binding mechanism. Moreover, we found that SCL and LMO1
oncogenes are either not totally able to inhibit E protein tumor suppressor activity or act in
a different leukemic inducing pathway than E protein loss of function.
Third, we found that Notch1, a gene found activated in almost all cases of pediatric T-ALL,
operate in the same genetic pathway as the pre-TCR to collaborate with the SCL and LMO1
oncogenes in leukemogenesis. Moreover, this collaboration between oncogenic
transcription factors and normal signalling pathways important for cell fate determination
might explain cell-type specific transformation.
Fourth, we found that the SCL and LMO1 oncogenes are inducers of senescence at the
preleukemic stage. Moreover, deletion of INK4A/ARF, an event found in almost all cases of
SCL associated pediatric T-ALL, collaborate with SCL and LMO1 oncogenes in leukemogenesis. This collaboration with loss of senescence regulators suggests that a
bypass of senescence response would be necessary for transformation.
Finally, we also showed that SCL and LMO1 direct interaction is critical for leukemia
induction. These studies permitted the identification of collaborating events and cellular
properties affected by oncogenes associated with leukemia and more generally in cancer
development.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMU.1866/3593 |
| Date | 05 1900 |
| Creators | Tremblay, Mathieu |
| Contributors | Hoang, Trang |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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