Notre équipe étudie les mécanismes de l'apoptose induite par la nutline-3, une molécule capable de se fixer sur MDM2 et d'activer la p53, dans différents types de lymphomes associés au virus d'Epstein-Barr (EBV) comme le lymphome de Burkitt (LB) ou syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation (PTLD). Nos résultats montrent que la nutline-3 induit l'apoptose des cellules de LB EBV (-) alors que les cellules EBV (+) en latence de type III sont résistantes. Mon travail de thèse a consisté à étudier les mécanismes impliqués dans ce phénomène de résistance afin de mettre en place des stratégies pour les contourner. Une première étude initiée par les résultats d'une analyse transcriptomique, effectuée après traitement avec la nutline-3 de deux lignées qui ne diffèrent que par leur statut EBV, nous a permis de montrer que : 1) l'autophagie est induite en réponse au traitement dans les cellules EBV (+) en latence de type III ; 2) ces cellules expriment fortement Bécline-1 et présentent une activation constitutive de l'autophagie ; 3) l'autophagie contribue à la résistance de ces cellules à l'apoptose. Par ailleurs, nos résultats indiquent que la protéine anti-apoptotique Bcl-2 est également impliquée dans la résistance de ces cellules et que l'utilisation d'ABT-737, un inhibiteur de Bcl-2, restaure leur sensibilité à la nutline-3. L'efficacité de ce composé a donc été évaluée in vivo, seul ou en combinaison avec des traitements conventionnels (Cyclophosphamide pour le LB et Rituximab pour les PTLD). Les résultats obtenus lors de ces études pré-cliniques montrent que : 1) ABT-737 réduit considérablement la croissance tumorale et augmente la survie de souris xénogreffées avec des cellules d'une lignée lymphoblastoïde (LCL, utilisées comme modèle pour les PTLD) alors qu'il n'a pas d'effets chez les souris xénogreffées avec une lignée de LB ; 2) la combinaison BT-737/Cyclophosphamide permet de limiter la croissance tumorale durant le traitement mais n'améliore pas la survie des souris xénogreffées avec une lignée de LB ; 3) l'association ABT-737/Rituximab est très efficace et induit une rémission complète chez 70% des souris xénogreffées avec la lignée de LCL
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00767146 |
| Date | 04 October 2012 |
| Creators | Pujals, Anaïs |
| Publisher | Université Paris Sud - Paris XI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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