El presente trabajo está centrado en la síntesis enantioselectiva de la cadena polihidroxílica presente en los productos marinos oscillariolida y formidolidas. Estas moléculas se pueden dividir en tres fragmentos; la cadena polihidroxílica, el macrociclo y el ácido graso. El presente trabajo está centrado en la síntesis enantioselectiva de la cadena polihidroxílica y el estudio en la unión del poliol y el macrociclo.
La parte central del poliol se construye utilizando diferentes estrategias basadas en adiciones aldólicas. En la primera etapa se estudian auxiliares quirales como oxazolidinonas. El mejor resultado se observa con la (R)-4benciloxazolidinona consiguiendo el aldol deseado con un exceso diatereomérico excelente y con buenos rendimientos.
En la siguiente adición aldólica la inducción asimétrica es dirigida por los sustratos y se elabora un estudio para conseguir los aldoles de interés con excesos diasteroméricos y rendimientos satisfactorios. Se realizan adiciones aldólicas tipo acetato utilizando diferentes ácidos de Lewis como derivados de B
o Ti, se aplica la variación de la las adiciones aldólicas tipo Mukaiyama y se prueba la adición de ácidos de Lewis quirales. Los mejores resultados se obtuvieron con el ácido de Lewis quiral DIP (bis(isopinocanfenil)cloroborano) rindiendo el aldol deseado con un excelente exceso diasteomérico y rendimientos moderados. La configuración absoluta del nuevo estereocentro se realiza utilizando el modelo de Mosher.
A continuación, se lleva a cabo la reducción estereoselectiva de ßhidroxicetonas a un compuesto dihidroxílico utilizando el catecolborono y se llega al intermedio 1,3-sin dihidroxílico con rendimientos y excesos diatereoméricos excelentes. De esta manera se sintetiza el fragmento central de la cadena polihidroxílica.
En todo el proceso sintético cabe destacar la importancia de la ortogonalidad de los grupos protectores ya que es imprescindible la buena planificación para las desprotecciones selectivas y compatibilidad con las reacciones futuras.
Partiendo del fragmento central de la cadena polihidroxílica, en un extremo se adiciona un derivado de la acroleína mediante la reacción de Barbier para conseguir un intermedio precursor al bromoéter de enol derivado. En el otro extremo, se estudia la adición de derivados organometálicos sobre aldehídos para poder dar como finalizada la síntesis total de la cadena polihidroxílica.
Adicionalmente, se ha estudiado la unión del poliol con el macrociclo utilizando substratos modelo. La investigación se basa en la adición de un vinil metal derivado a un formil THF derivado. Se estudian tres metodologías diferentes: control por quelación con metales, carboaluminación y NozakiHiyama-Kishi (NHK). En el estudio se consiguen identificar las mejores condiciones para obtener el producto de la adición con buenos rendimientos y excesos diastereoméricos.
En todo este proceso sintético han sido imprescindibles técnicas como RMN (1D y 2D), HPLC, MS e IR. / There are an important number of marine origin molecules with promising bioactivity. The group of polyketide macrolides is an interesting family of molecules where oscillariolide and phormidolide are included.
These two molecules contain a common polyhydroxy chain linked to a THF ring. First, oscillariolide was isolated from Oscillatoria sp. which allowed the structural elucidation of the polyhydroxy chain. After that, phormidolide was isolated and that permit the determination of the absolute configuration of the eight polyol stereocenters, which was not achieved until that moment.
Although the structure of the polyol has been known during several years, the molecule has not been synthesized yet. The aim of this work is the asymmetric synthesis of the chain.
Our target molecules can be separated in three different fragments: a polyhydroxy chain, a macrocycle and a fatty acid. One of the objectives of this work is the synthesis of the polyhydroxy chain and the study of the bond formation between the polyol and the macrocycle.
Firstly, aldol condensations using different chiral auxiliaries were studied. Evans auxiliaries such as oxazolidinones and oxazolinthiones were studied. The reactions were performed using different chelating metals, bases, aldehyde protecting groups, and with different reaction times and temperatures.
On the other hand, a metal based aldol condensation was carried out between a chiral aldehyde and a ketone. An important influence of the protecting group in the ß-position of the aldehyde on the stereochemical outcome of this transformation is suspected.
The elongation of the chain was achieved using strategies bases on addition of organometallic reagents, as Barbier reaction and Reformatsky type reaction.
Finally, the bond formation between the polihidroxy chain and the macrocycle of the natural products was studied. This study was carried out using model molecules. Three main methodologies were applied to study the vinylorganometilic reagents additions to chiral 2-formylTHF: chelated controlled organometallic addition, carboalumination and Nozaki-Hiyama-Kishi (NHK) reaction.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UB/oai:www.tdx.cat:10803/292611 |
| Date | 16 March 2015 |
| Creators | Lamariano Merketegi, Janire |
| Contributors | Albericio Palomera, Fernando, Álvarez Domingo, Mercedes, Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica |
| Publisher | Universitat de Barcelona |
| Source Sets | Universitat de Barcelona |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 278 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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