Tesi realitzada a l'Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRBB) / La hidrogenación catalítica asimétrica es uno de los métodos más importantes en síntesis orgánica. Este proceso permite acceder a importantes productos quirales a escala multigramo utilizando hidrógeno (que es barato) y pequeñas cantidades de catalizador. Dichas hidrogenaciones requieren el empleo de complejos metálicos que contienen ligandos quirales y se presentan como un método muy atractivo desde el punto de vista de la economía atómica. Hasta el momento, se han descrito una amplia variedad de ligandos quirales empleados en la hidrogenación enantioselectiva. En nuestro grupo de investigación, existe una larga trayectoria de trabajo en este campo y recientemente se han diseñado y sintetizado ligandos con quiralidad en el átomo de fósforo, siendo la aminodifosfina MaxPHOS uno de los ejemplos. El complejo Rh-MaxPHOS ha ofrecido excelentes excesos enantioméricos en la hidrogenación asimétrica de a y ß dehidro aminoácidos.
Estos buenos resultados abrían la puerta a una exploración más detallada sobre la capacidad de hidrogenación de este complejo ante diversos tipos de sustratos. Así, el primer objetivo de la presente tesis doctoral consistió en ampliar el alcance de este catalizador en una galería de N-acil-enamidas (ß-cetoenamidas. enamidas cíclicas tri-sustituidas y a-heteroarilenamidas) que posteriormente dieran lugar a aminas quirales con interés farmacológico.
Por otro lado, el complejo Rh-MaxPHOS fue aplicado por primera vez a la reacción de Pauson-Khand intramolecular de una forma satisfactoria obteniendo moderados rendimientos (30-70%) y elevadas purezas ópticas (hasta un 86%) para diversos 1,6-eninos.
Por consiguiente, se pensó en preparar otros compuestos metálicos con la misma aminodifosfina. Concretamente, se consideró en coordinar la difosfina MaxPHOS con iridio como metal y aplicar el compuesto en catálisis asimétrica. Específicamente, se aplicó en la hidrogenación asimétrica de enlaces C=C (olefinas trisustituidas con grupo polar adyacente) y C=N (iminas), donde la hidrogenación con rodio no permite reducir u obtener los productos finales deseados con elevada pureza óptica.
En el marco del estudio de la hidrogenación asimétrica con nuestro catalizador quiral Rh-MaxPHOS, se decidió extender esta metodología a otro tipo de compuestos que, a su vez, también dieran lugar a productos de interés farmacológico. El grupo de la profesora Escubedo estaba interesada en el estudio de los efectos biológicos de cada enantiómero del MDMA, más conocido como éxtasis (3,4-metilenedioximetanfetamina), para analizar su interacción en los receptores nicotínicos acetilcolina. Teniendo en cuenta los buenos resultados obtenidos con el complejo Rh-MaxPHOS en la hidrogenación de varios tipos de sustratos, se planteó una colaboración en la que propusimos una síntesis asimétrica
mediante la hidrogenación enantioselectiva de ß-aril-enamidas catalizada por el complejo de rodio (I) Rh-7. Desafortunadamente, esta ruta sintética no ofreció buenos resultados y se buscó una vía alternativa. Con este propósito, visualizamos una nueva y eficiente síntesis de ambos enantiómeros del MDMA basada en una reducción diastereomerica de iminas derivadas de la terc-butilsulfinamida ópticamente pura, que proporciona un simple y práctico método de obtener ambos enantiómeros del MDMA.
Otra aplicación en catálisis asimétrica con el complejo Rh-7, se basó en llevar a cabo una nueva síntesis del ácido 2-aminosubérico, teniendo como etapa clave la hidrogenación enantioselectiva. El ácido 2-aminosubérico se ha utilizado en la síntesis de análogos de péptidos bioactivos como la oxitocina, vasopresina, somatostatina o calcitonina como cadena metilénica metabólicamente estable en la sustitución del puente disulfuro entre cisteínas.
En este sentido, una de las líneas abiertas en nuestro grupo de investigación es la síntesis de derivados de somatostatina. Así, nos planteamos el diseño y efectuamos una síntesis de péptidos análogos de somatostatina mediante la introducción del ácido 2-aminosubérico en sustitución del puente disulfuro en la cadena peptídica, manteniendo otros aminoácidos no naturales en la secuencia que habían ofrecido una elevada actividad biológica. También, quisimos estudiar la importancia de la longitud de la cadena metilénica en este péptido cíclico. Así, sintetizamos otro análogo peptídico mediante la introducción de un aminoácido natural comercialmente disponible (Fmoc-D-Glutámico) en lugar del ácido 2-aminosubérico y de este modo, comparamos sus estructuras por RMN. / Asymmetric catalytic hydrogenation is one of the most important methodologies in organic synthesis. This process allows significant access to multi-gram scale chiral products using inexpensive hydrogen and low catalyst loadings. Such hydrogenations require the use of metal complexes containing chiral ligands, which are attractive in terms of atomic economy. So far a variety of chiral ligands have been described and used in enantioselective hydrogenations. In our research group, there is a long history of work in this field and we have recently designed and synthesized ligands with chirality at the phosphorus atom; aminodiphosphine MaxPHOS being one example. The Rh-complex with MaxPHOS ligand (Rh-7) has offered excellent enantiomeric excesses (ee) in the asymmetric hydrogenation of a and ß dehydroaminoacids.
These promising results opened the door to a more detailed hydrogenation study of this complex with various types of substrates. The first objective of this thesis was to expand the scope of this catalyst to different N-acyl enamides (ß-ketoenamides, cyclic tri-substituted enamides and a-heteroarylenamides) which subsequently give rise to chiral amines of pharmacological interest.
Furthermore, the Rh-MaxPHOS complex was for first time applied to the intramolecular Pauson-Khand reaction satisfactorily obtaining moderate yields (30-70%) and high optical purity (up to 86%) for various 1,6 -enines.
Therefore, other metal compounds with the same aminodiphosphine were prepared. Specifically, it coordinated to iridium and applied in asymmetric catalysis. It was then applied in the asymmetric hydrogenation of C = C (tri-substituted olefins with adjacent polar group) and C = N (imines), where the hydrogenation with rhodium fails to reduce the desired final products with high optical purity.
Under the study of the asymmetric hydrogenation with our chiral catalyst Rh-MaxPHOS (Rh-7), it was decided to extend this approach to other types of compounds which, in turn, also gave rise to products of pharmacological interest. The group of the professor Elena Escubedo was interested in the study of the biological effects of each enantiomer of MDMA, known as ecstasy (3,4-methylenedioxymethamphetamine), to analyze their interaction in the nicotinic acetylcholine receptors. Taking into account the promising results obtained with the Rh-7 complex in the hydrogenation of various types of substrates, a partnership in which we proposed an asymmetric synthesis by enantioselective hydrogenation of ß-aryl-enamides catalyzed by rhodium complex was proposed employing Rh-7. Unfortunately, this synthetic route did not offer good results and an alternative route was sought. For this purpose, we envisioned a new and efficient synthesis of both enantiomers of MDMA based optically pure diastereomeric reduction of imines derived from tert-butylsulfinamide, which provides a simple and practical method of obtaining both enantiomers of MDMA.
Another application in asymmetric catalysis with Rh-7 complex was based on performing a new synthesis of 2-aminosuberic acid, with the key enantioselective hydrogenation stage. 2-aminosuberic acid has been used in the synthesis of analogues of bioactive peptides such as oxytocin, vasopressin, somatostatin, or calcitonin as a metabolically stable methylene chain in the replacement of the disulfide bridge between cysteines.
In this sense, one of the open lines in our research group is the synthesis of analogues of somatostatin. Thus, we designed and synthesized analogues of somatostatin peptides with 2-aminosuberic acid replacing the disulfide bridge in the peptide chain, keeping other unnatural amino acids in the sequence that had previously displayed a high biological activity. Also, we wanted to study the importance of the methylene chain length of this cyclic peptide. Thus, another peptide analog was synthesized by introducing a commercially available natural amino acid (Fmoc-D-Glutamic acid) instead of 2-aminosuberic acid and we compared their structures by NMR.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UB/oai:www.tdx.cat:10803/285291 |
| Date | 29 September 2014 |
| Creators | Cristóbal Lecina, Edgar |
| Contributors | Riera i Escalé, Antoni, Verdaguer i Espaulella, Xavier, Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica |
| Publisher | Universitat de Barcelona |
| Source Sets | Universitat de Barcelona |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 347 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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