In this Doctoral Thesis a new stereoselective Ni(II)–mediated catalytic system for the SN1–like addition of chiral Nacyl thiazolidinethiones to electrophiles able to deliver cationic species under acidic conditions has been developed. Importantly, the nickel(II) complexes used along our studies are structurally simple, commercially available and easy to handle. These complexes coordinate to thioimides to generate an intermediate that, after deprotonation, afford a putative nickel(II) enolate, which is the real nucleophile.
In Chapter 1, a totally stereoselective addition of Nacyl thiazolidinethiones to trimethyl orthoformate activated by TESOTf has been optimized. The use of this Lewis acid is also crucial for the activation of the catalyst. For Narylacetyl thiazolidinethiones, reactions with 2.5 mol% of (Ph3P)2NiCl2 and a temperature between –20 ºC and 0 ºC was required. Instead, when other Nacyl groups were used, up to 20 mol% of (Ph3P)2NiCl2 was necessary. Alternatively, a 2.5–5 mol% of (Me3P)2NiCl2 can be used, as long as the reaction temperature is –20 ºC to avoid the appearance of byproducts. The resultant adducts are obtained between 71–94% yield and they can be converted easily in enantiomerically pure compounds with a wide array of different functional groups. This method has been applied successfully to the stereoselective synthesis of the side chain of (–)pyridovericin and the C11–C19 fragment of (+)peloruside A, with overall yields of 44% and 4%, respectively.
In Chapter 2, the Ni(II)mediated catalytic system was next applied to commercially available cationic salts such as 1,3benzodithiolylium tetrafluoroborate, the Eschemoser’s salt and the tropylium tetrafluoroborate. Although the results were not highly satisfactory, the obtention of the corresponding adducts support a SN1 mechanism. Furthermore, a new stereoselective Ni(II) catalyzed alkylation reaction with diarylcarbenium methyl ethers has been developed. The reaction proceeds smoothly provided that the carbocationic intermediate is stable enough. The Mayr’s scale of electrophilicity accounts for this evidence.
In Chapter 3, the catalytic system has been applied to acetals, which involved the challenging construction of two new stereocenters in a single reaction. The reaction provides the corresponding anti adducts with aromatic, a,ßunsaturated and Co–propargylic acetals in low to moderate yields. The stereoselectivity of these additions strongly depends on the structure of the acetal. Particularly, acetals that furnish stable oxonium cations give the best stereocontrol, up to 83:17 diastereomeric ratio.
Finally, Chapter 4 refers to our studies on the use of chiral Nglycolyl thiazolidinethiones in the Ni(II) catalyzed reaction to prepare antia,ßdihydroxycarboxyl compounds from aromatic, a,ßunsaturated cobalt–derived propargylic acetals in moderate to high yields. Therefore, this method provides a new method towards enantiomerically pure 1,2,3trioxygenated systems. The diastereomeric ratios observed in these reactions resulted to be from good (75:25) to excellent (94:6). A thorough analysis of the reaction conditions uncovered that acetals difficult to be activated require an excess of Lewis acid or acetal.
All together, these results proved that the Lewis acid–mediated addition of chiral Nacyl thiazolidinethiones to a wide range of electrophiles catalyzed by structurally simple, commercially available and easy to handle nickel(II) complexes is a very efficient method for the stereoselective construction of carbon–carbon bonds. Likely, such a transformation proceeds through a SN1–like mechanism in which a putative nickel(II) enolate adds to a cationic intermediate generated in situ from orthoesters, acetals or ethers. The chiral auxiliary can be removed easily to afford an important number of enantiomerically pure compounds. The synthetic potential of this new method has been demonstrated in the preparation of the side chain of pyridovericin and the C11–C19 fragment of peloruside A. / En la presente tesis doctoral se ha desarrollado un nuevo sistema catalítico estereoselectivo basado en complejos de níquel(II) para la adición tipo SN1 de Nacil tiazolidintionas quirales a electrófilos capaces de generar especies carbocatiónicas en condiciones ácidas. Los complejos de níquel(II) usados a lo largo de los respectivos estudios son estructuralmente simples, comercialmente disponibles y baratos, y fáciles de manipular y almacenar.
En el Capítulo 1 se ha optimizado y desarrollado una adición totalmente estereoselectiva catalizada por complejos de tipo (R3P)2NiCl2 de Nacil tiazolidintionas a ortoformiato de trimetilo activado por un ácido de Lewis, lo que permite la introducción de un grupo formilo en la posición ß. Esta reacción pasa por la generación catalítica de un presunto enolato de níquel(II). Mientras que la reacción con Narilacetil tioimidas funcionan satisfactoriamente con un 2.5 mol% de (Ph3P)2NiCl2, otro tipo de Nacil tioimidas requieren de una carga del 5 mol% de (Me3P)2NiCl2. Esta reacción ha sido aplicada en la preparación de la cadena lateral de la (–)piridovericina y el fragmento C11–C19 de la pelorusida A.
En el Capítulo 2, este sistema catalítico fue aplicado a diferentes sales carbocatiónicas comercialmente disponibles con resultados moderados. No obstante, la obtención de los aductos de adición demuestra la viabilidad del sistema hacia otros electrófilos mediante una reacción del tipo SN1. Aprovechando la potencialidad de este sistema catalítico, se ha desarrollado una nueva reacción de alquilación estereoselectiva con diarilmetil metil éteres. La reacción funciona increíblemente bien siempre y cuando los intermedios carbocatiónicos sean lo suficientemente estables.
En el Capítulo 3 se desarrolla la adición de enolatos de níquel(II) de Npropanoíltiazolidintionas generadas en cantidades catalíticas a acetales, que fue extrapolada posteriormente a Nhidroxiacetil tioimidas debidamente protegidas en el Capítulo 4. Estas reacciones proporcionan aductos con dos nuevos centros estereogénicos con estereoquímica relativa anti. El método es aplicable a acetales aromáticos, a,ß–insaturados y propargílicos cobaltados y, en el caso de la Npropanoíltiazolidintiona, se obtienen rendimientos de moderados a buenos y relaciones diastereoméricas modestas (60:40–83:17) Estos resultados son notablemente mejores por lo que hace al uso de Nhidroxiacetil tioimidas (Capítulo 4), que muestran diastereoselectividades que llegan al valor de 94:6.
Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UB/oai:www.tdx.cat:10803/301278 |
Date | 22 June 2015 |
Creators | Romo Fernández, Juan Manuel |
Contributors | Urpí Tubella, Fèlix, Romea, Pedro, Urpí Tubella, Fèlix, Universitat de Barcelona. Departament de Química Orgànica |
Publisher | Universitat de Barcelona |
Source Sets | Universitat de Barcelona |
Language | English |
Detected Language | English |
Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
Format | 390 p., application/pdf |
Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
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