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Previous issue date: 2014-03-14 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Dimorphic fungi of the genus Paracoccidioides spp. are etiologic agent of
paracoccidioidomycosis (PCM), a human systemic mycosis with high incidence in
Brazil. Due to the toxicity of existing drugs, the long treatment and resistant isolates, the
search for new therapies has become relevant. In this study, we verified the activity
argentilactone, extracted the essential oil of Hyptis ovalifolia and its derivatives against
Paracoccidioides. The results showed a dose- dependent inhibition of argentilactone
fungus in yeast cells, as well as during dimorphism. Inhibition of cell growth was higher
than in the presence of acetate than glucose. Argentilactone also been shown to inhibit
the native enzyme isocitrate lyase Paracoccidioides (PbICL) and recombinant
(PbICLr). The greatest inhibition was observed in the presence of acetate, a condition in
which the enzyme is demonstrably more active than glucose. In silico analysis showed
that argentilactone binds to the catalytic site of PbICL. The micro-assays for PbICLr
and malate synthase (PbMLSr) were standardized, allowing the search for inhibiting
compounds on a large scale. A global analysis of Paracoccidioides proteomic profile in
response to argentilactone allowed visualization of metabolic adaptation of the fungus
to the compound. Important metabolic pathways were suppressed explaining the strong
action of the compound on fungal growth and viability. In this study, alternative
metabolic pathways adopted by the fungus were elucidated resulting in a better
understanding of the mode of action of the compound. It was also evaluated the
cytotoxicity and DNA damage caused by argentilactone in human cells, MRC5 and
A549, concluding that it occurs in a dose-dependent manner. Thus, it is concluded that
argentilactone is a candidate prototype antifungal for the treatment of PCM. / Os fungos dimórficos do gênero Paracoccidioides spp. são agentes etiológicos da
paracoccidioidomicose (PCM), uma micose humana, sistêmica de alta incidência no
Brasil. Devido à toxicidade das drogas existentes, o longo tempo de tratamento e o
aparecimento de isolados resistentes, a busca por novas terapias tem adquirido
relevância. Neste estudo, verificou-se a atividade de argentilactona, extraída do óleo
essencial de Hyptis. ovalifolia, bem como seus derivados, contra Paracoccidioides. Os
resultados mostraram uma inibição dose-dependente de argentilactona em células
leveduriformes do fungo, bem como durante o dimorfismo. A inibição de crescimento
celular foi maior em presença de acetato do que glicose. Também foi demonstrado que
argentilactona inibe a enzima isocitrato liase de Paracoccidioides nativa (PbICL) e
recombinante (PbICLr). A maior inibição de PbICL foi observada na presença de
acetato, condição em que a enzima é comprovadamente mais ativa, do que em glicose.
Análises in silico, que compreenderam dinâmica e docking molecular a partir da
construção de modelo de homologia e análise das interações intermoleculares e de
energia de solvatação, mostraram que argentilactona se liga ao sítio catalítico de PbICL.
Os micro-ensaios para PbICLr e malato sintase (PbMLSr) foram padronizados, o que
permitirá a busca por compostos inibidores em larga escala. A caracterização global do
perfil proteômico de Paracoccidioides em resposta à argentilactona permitiu a
visualização da adaptação metabólica do fungo ao composto. Vias metabólicas
importantes foram reprimidas explicando a forte ação do composto sobre o crescimento
do fungo e viabilidade. Neste estudo, as vias metabólicas alternativas adotadas pelo
fungo foram elucidadas resultando em uma melhor compreensão do modo de ação do
composto em estudo. Foi avaliada, também, a citotoxicidade e o dano ao DNA causado
por argentilactona em células humanas, MRC5 e A549, concluindo-se que o mesmo
ocorre de maneira dose-dependente. Assim, conclui-se que argentilactona é um
candidato a antifúngico para tratamento da PCM.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.bc.ufg.br:tede/6835 |
| Date | 14 March 2014 |
| Creators | Prado, Renata Silva do |
| Contributors | Pereira, Maristela, Pereira, Maristela, Borges, Clayton Luis, Silva, Roosevelt Alves da, Charneau, Sébastien Olivier, Tauhata, Sinji Borges Ferreira |
| Publisher | Universidade Federal de Goiás, Programa de Pós-graduação em Medicina Tropical e Saúde Publica (IPTSP), UFG, Brasil, Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública - IPTSP (RG) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFG, instname:Universidade Federal de Goiás, instacron:UFG |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 6085308344741430434, 600, 600, 600, 600, -7769011444564556288, -203884118251241698, -2555911436985713659 |
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