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Previous issue date: 2015-05-21 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A integrase (IN) é uma enzima chave para o ciclo de replicação do HIV, sendo responsável por catalisar a integração do genoma do HIV no cromossomo hospedeiro. Devido ao papel essencial desta enzima para a patogênese da infecção pelo HIV, a recente introdução dos inibidores de IN (INI) na prática clínica e em vista da escassez de informação sobre a diversidade genética da IN do HIV no Brasil, o presente estudo tem como objetivos a) investigar a diversidade genética da IN e os níveis de resistência primária nos subtipos B, C e F do HIV que são prevalentes no Brasil; b) acompanhar pacientes sob terapia antirretroviral em esquemas contendo raltegravir (RAL) a fim de monitorar a emergência de mutações de resistência aos INI; c) desenvolver um método de genotipagem da IN do HIV para ser usado na pratica clínica no Brasil; e d) investigar o envolvimento do processo de integração no controle da replicação do HIV. Não foram detectadas mutações principais associadas aos INI entre os indivíduos virgens de tratamento infectados com diferentes subtipos de HIV-1
O nível de mutações acessórias observadas foi bem baixo, e algumas posições foram polimórficas nas amostras brasileiras dos subtipos B, C e F. Esses resultados encorajam o uso de INI no Brasil. Analisando as coortes de pacientes que trocaram a enfuvirtida por RAL ou sob terapia de resgate com RAL, nós observamos um aumento nas contagens de células T CD4+ e uma rápida diminuição da carga viral no grupo sob terapia de resgate. Três pacientes não atingiram supressão virológica e as mutações Q148H+G140S foram detectadas em dois deles. A fim de monitorar o crescente número de pacientes sob terapia com RAL no Brasil, nós desenvolvemos um método de genotipagem in-house que está atualmente em teste pela rede de Genotipagem do Ministério da Saúde do Brasil para futura incorporação no monitoramento de pacientes falhando INI.
Sobre o papel da IN no controle da infecção pelo HIV, não observamos mutações nos resíduos importantes para a atividade catalítica nas sequências de IN obtidas de pacientes controladores da infecção pelo HIV, nem acúmulo de DNA 2-LTR, sugerindo que não há um mecanismo bloqueando a integração nestes pacientes. Juntos, os resultados apresentados trazem informações importantes sobre a diversidade genética da IN, resistência aos INI e sobre o papel da IN na patogênese da infecção pelo HIV / I
ntegrase
(
IN)
is a key enzyme for
the
HIV
-
1 replication
cycle, being
responsible
for
catalyz
ing
the integration of HIV genome into the host chromat
in. Due
to the essential role of this enzyme
for HIV pathogenesis
, the recent introduction of
IN
inhibitors in the clinical practice and
in view of the paucity of information about the
genetic diversity of HIV
IN
in Brazil, the present study
aims
to
a) inv
estigate the
genetic diversity of
IN
and the levels of primary resistance in HIV subtypes B, C and
F that are prevalent in Brazil; b) follow
-
up patients under antirretroviral therapy
schemes containing raltegravir
(RAL)
in order to monitor the emergence of
resistance
mutations to
IN
inhibitor
(INI)
; c) develop a method to genotype HIV
IN
to be used in
c
linical practice in Brazil; and d) investigate the involvement of the integration
process in the control of HIV replication.
No
major resistance mutations as
sociated to IN
I
w
ere
detected among
drug
-
naïve individuals
infected with distinct HIV
-
1 subtypes
. The level of
accessory
mutations
was very low, and some positions were polymorphic in Brazilian samples
of HIV subtypes B, C
and F. These results encourage
th
e use of IN
I
in Brazil.
By
a
nalyzing cohorts
of patients that switched from enfuvirtide to RAL
or
under salvage
therapy with RAL we observed an increase in T CD4+ cell counts and a rapid decay
of viral load
in this
salvage therapy group. For three patients
, virological suppression
was not achieved and the mutations Q148H+G140S were detected
for two of them
.
In order to monitor the increasing number of patients under therapy with RAL in
Brazil, we developed a
n in
-
house
genotyping method that is currently
und
er
test by
the Brazilian Ministry of Health Genotyping
N
etwork
for further incorporation for the
management of HIV patients failing INI
. Concerning the role of the
IN
in the control of
HIV infection, we did not observe mutations at residues important for c
atalytic activity
in
the
integrase sequences obtaine
d from HIV controller patients
or an accumulation
of 2
-
LTR DNA, suggesting that there is not a mechanism blocking HIV integration in
these patients.
Taken together, the results here presented bring import
ant insights about HIV
IN
diversity, resistance to
INI
and the
role
of
IN
in HIV pathogenesis
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/12185 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Passaes, Caroline Pereira Bittencourt |
| Contributors | Souza, Thiago Moreno Lopes e, Soares, Marcelo Alves, Brígido, Fernando de Macedo, Aguiar, Renato Santana, Paula, Vanessa Salete de, Morgado, Mariza Gonçalves |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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