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Estudos sobre aspectos virais e genéticos relacionados à integrase e ao processo de integração do HIV-1

Passaes, Caroline Pereira Bittencourt January 2012 (has links)
Made available in DSpace on 2015-11-11T12:13:56Z (GMT). No. of bitstreams: 2 caroline_passaes_ioc_dout_2012.pdf: 6197462 bytes, checksum: 60b931e8b71d31d134ea1576e4b43737 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015-05-21 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A integrase (IN) é uma enzima chave para o ciclo de replicação do HIV, sendo responsável por catalisar a integração do genoma do HIV no cromossomo hospedeiro. Devido ao papel essencial desta enzima para a patogênese da infecção pelo HIV, a recente introdução dos inibidores de IN (INI) na prática clínica e em vista da escassez de informação sobre a diversidade genética da IN do HIV no Brasil, o presente estudo tem como objetivos a) investigar a diversidade genética da IN e os níveis de resistência primária nos subtipos B, C e F do HIV que são prevalentes no Brasil; b) acompanhar pacientes sob terapia antirretroviral em esquemas contendo raltegravir (RAL) a fim de monitorar a emergência de mutações de resistência aos INI; c) desenvolver um método de genotipagem da IN do HIV para ser usado na pratica clínica no Brasil; e d) investigar o envolvimento do processo de integração no controle da replicação do HIV. Não foram detectadas mutações principais associadas aos INI entre os indivíduos virgens de tratamento infectados com diferentes subtipos de HIV-1 O nível de mutações acessórias observadas foi bem baixo, e algumas posições foram polimórficas nas amostras brasileiras dos subtipos B, C e F. Esses resultados encorajam o uso de INI no Brasil. Analisando as coortes de pacientes que trocaram a enfuvirtida por RAL ou sob terapia de resgate com RAL, nós observamos um aumento nas contagens de células T CD4+ e uma rápida diminuição da carga viral no grupo sob terapia de resgate. Três pacientes não atingiram supressão virológica e as mutações Q148H+G140S foram detectadas em dois deles. A fim de monitorar o crescente número de pacientes sob terapia com RAL no Brasil, nós desenvolvemos um método de genotipagem in-house que está atualmente em teste pela rede de Genotipagem do Ministério da Saúde do Brasil para futura incorporação no monitoramento de pacientes falhando INI. Sobre o papel da IN no controle da infecção pelo HIV, não observamos mutações nos resíduos importantes para a atividade catalítica nas sequências de IN obtidas de pacientes controladores da infecção pelo HIV, nem acúmulo de DNA 2-LTR, sugerindo que não há um mecanismo bloqueando a integração nestes pacientes. Juntos, os resultados apresentados trazem informações importantes sobre a diversidade genética da IN, resistência aos INI e sobre o papel da IN na patogênese da infecção pelo HIV / I ntegrase ( IN) is a key enzyme for the HIV - 1 replication cycle, being responsible for catalyz ing the integration of HIV genome into the host chromat in. Due to the essential role of this enzyme for HIV pathogenesis , the recent introduction of IN inhibitors in the clinical practice and in view of the paucity of information about the genetic diversity of HIV IN in Brazil, the present study aims to a) inv estigate the genetic diversity of IN and the levels of primary resistance in HIV subtypes B, C and F that are prevalent in Brazil; b) follow - up patients under antirretroviral therapy schemes containing raltegravir (RAL) in order to monitor the emergence of resistance mutations to IN inhibitor (INI) ; c) develop a method to genotype HIV IN to be used in c linical practice in Brazil; and d) investigate the involvement of the integration process in the control of HIV replication. No major resistance mutations as sociated to IN I w ere detected among drug - naïve individuals infected with distinct HIV - 1 subtypes . The level of accessory mutations was very low, and some positions were polymorphic in Brazilian samples of HIV subtypes B, C and F. These results encourage th e use of IN I in Brazil. By a nalyzing cohorts of patients that switched from enfuvirtide to RAL or under salvage therapy with RAL we observed an increase in T CD4+ cell counts and a rapid decay of viral load in this salvage therapy group. For three patients , virological suppression was not achieved and the mutations Q148H+G140S were detected for two of them . In order to monitor the increasing number of patients under therapy with RAL in Brazil, we developed a n in - house genotyping method that is currently und er test by the Brazilian Ministry of Health Genotyping N etwork for further incorporation for the management of HIV patients failing INI . Concerning the role of the IN in the control of HIV infection, we did not observe mutations at residues important for c atalytic activity in the integrase sequences obtaine d from HIV controller patients or an accumulation of 2 - LTR DNA, suggesting that there is not a mechanism blocking HIV integration in these patients. Taken together, the results here presented bring import ant insights about HIV IN diversity, resistance to INI and the role of IN in HIV pathogenesis
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Estudo dos polimorfismos das paraoxonases 1 e 2 em pacientes portadores do vírus da imunodeficiência humana e avaliação do potencial de peroxidação lipídica / Frequency of the Paraoxonase 1 and 2 genetic polymorphisms and analysis of the lipid peroxidation in plasma of HIV positive patients

Maselli, Luciana Morganti Ferreira 11 September 2007 (has links)
A paraoxonase sérica humana (PON) vem sendo amplamente estudada. Além da capacidade de PON1 em hidrolisar compostos organofosfatados, sabe-se, atualmente, que toda a família PON (composta por PON1, PON2 e PON3) promove a proteção de lípides, incluindo-se a lipoproteína de baixa densidade (LDL) contra a oxidação. O gene da PON1 sérica apresenta dois sítios polimórficos bem determinados: a troca Gln192Arg (Q/R) e Met55Leu, os quais estão associados com diferenças na atividade e concentrações séricas da enzima, respectivamente. Também o polimorfismo Cys311Ser parece contribuir sinergisticamente com o alelo PON1-192R quanto ao risco cardiovascular em algumas populações. Já foi demonstrado, por sua vez, que pacientes infectados pelo vírus HIV podem desenvolver dislipidemia e que tanto a atividade como a concentração de PON1 podem ser influenciadas por esta infecção. O objetivo deste estudo foi determinar as freqüências alélicas dos polimorfismos genéticos PON1-192QR, PON1-55LM, PON2-311SC e PON2-148AG, bem como avaliar a atividade de PON1 e a peroxidação lipídica no plasma de indivíduos portadores de HIV. Materiais e Métodos após aprovação pela comissão de ética e da aplicação do termo de consentimento pós-esclarecido, 350 (264 homens e 86 mulheres) pacientes infectados pelo HIV foram incluídos no estudo. Foi avaliado ainda um grupo de 32 (23 homens e 9 mulheres) indivíduos recentemente diagnosticados como portadores do vírus. Uma população saudável composta por 179 doadores de sangue, todos de sexo masculino, foi avaliada como controle. Após a extração do DNA, procedeu-se à genotipagem para os polimorfismos de PON1 e PON2 através de PCR-RFLP. A atividade paraoxonase de PON1 foi avaliada por espectrofotometria empregando-se paraoxon como substrato. O colesterol total, VLDL-colesterol, HDL-colesterol e triglicérides foram determinados por métodos padrão. A fração LDL-colesterol foi calculada pela fórmula de Friedwald. Resultados As freqüências alélicas para os polimorfimos de PON1 nos pacientes foram: 36,43% para o alelo PON1-192R, 57,86% para PON1-55L, 65,57% para PON2-311S e 76,43% para o alelo PON2-148A. No grupo de indivíduos recentemente diagnosticados como portadores de HIV estas freqüências foram 37,50%, 51,56%, 81,25% e 68,75, respectivamente. No grupo composto pelos saudáveis, a freqüência alélica de PON1-192R foi 43,02%, a de PON1-55L foi 68,99%, a do alelo PON2-311S foi 67,60% e, por fim, a freqüência do alelo PON2-148A foi 75,14%. Conclusões As distribuições alélicas dos polimorfimos em PON1 e PON2 foram similares dentre os portadores de HIV e os controles. A relação entre os genótipos PON1-192QR e/ou PON1-55LM e a atividade de PON1 em pacientes não diferiu daquela observada nos controles. Observou-se ainda, aumento do colesterol, dos triglicérides e da peroxidação lipídica no plasma dos infectados pelo vírus e, nos pacientes, uma maior atividade enzimática dentre os possuidores de contagem de linfócitos CD4+ acima de 500 células por mm3. / Human serum paraoxonase (PON) has been the subject of a number of studies. Beside the capacity of PON1 in hydrolyzing organophosphate compounds, it is known now that the entire PON family (which comprises PON1, PON2 and PON3) protects lipids, including low-density lipoprotein (LDL), from oxidation. Serum PON1 gene presents two well-determined genetic polymorphic sites: a Gln192 Arg (Q/R) and Met55 Leu, which are associated with differences in enzymatic activity and serum concentrations, respectively. Moreover, PON2 Cys311 Ser polymorphism seems to contribute synergistically with PON-192R allele to cardiovascular risk in some populations. It has been shown that HIV infected patients may develop dyslipidemia and that PON1 activity and concentration may be influenced by this infection. The aim of this study was to determine allelic frequencies of PON1-192QR, PON1-55LM, PON2-311SC and PON2-148AG genetic polymorphisms, evaluate PON1 activity and lipid peroxidation in plasma of HIV patients. Methods and Subjects after ethical committee approval and written consent, 350 (264 men and 86 women) HIV infected patients were included in the study. It was also evaluated a group of 32 recently diagnosed HIV individuals (23 men and 9 women). As controls, a healthy population formed by 179 men, blood donors, was studied. After DNA extraction PON1 and PON2 genotyping were performed by PCR-RFLP. Paraoxonase activity of PON1 was evaluated spectrofotometrically using paraoxon as substrate. Serum cholesterol, VLDL-cholesterol, HDL-cholesterol and triglycerides were analyzed by standard methods. LDL-cholesterol was calculated by Friedewald formula. Results: Allelic frequencies for PON1 polymorphisms in patients were: 36,43% for PON1-192R, 57,86% for PON1-55L, 65,57% for PON2-311S and 76,43% for PON2-148A. In recently diagnosed individuals these frequencies were 37,50%, 51,56%, 81,25% and 68,75% respectively. In controls, PON1-192R allelic frequency was 43,02%, PON1-55L was 68,99%, PON2-311S was 67,60% and PON2-148A was 75,14%. Conclusion: Allelic distributions of PON1 and PON2 polymorphisms were similar in HIV patients and controls. The relationship between PON1-192 QR and/or PON1-55LM genotypes and enzyme activity in patients were not different from controls. It was also observed an elevation of cholesterol, tryglicerides and lipid peroxidation levels in plasma of infected patients and, in this group, a higher activity in those which CD4+ cells counting was more than 500 cell/mm3.
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Estudo dos polimorfismos das paraoxonases 1 e 2 em pacientes portadores do vírus da imunodeficiência humana e avaliação do potencial de peroxidação lipídica / Frequency of the Paraoxonase 1 and 2 genetic polymorphisms and analysis of the lipid peroxidation in plasma of HIV positive patients

Luciana Morganti Ferreira Maselli 11 September 2007 (has links)
A paraoxonase sérica humana (PON) vem sendo amplamente estudada. Além da capacidade de PON1 em hidrolisar compostos organofosfatados, sabe-se, atualmente, que toda a família PON (composta por PON1, PON2 e PON3) promove a proteção de lípides, incluindo-se a lipoproteína de baixa densidade (LDL) contra a oxidação. O gene da PON1 sérica apresenta dois sítios polimórficos bem determinados: a troca Gln192Arg (Q/R) e Met55Leu, os quais estão associados com diferenças na atividade e concentrações séricas da enzima, respectivamente. Também o polimorfismo Cys311Ser parece contribuir sinergisticamente com o alelo PON1-192R quanto ao risco cardiovascular em algumas populações. Já foi demonstrado, por sua vez, que pacientes infectados pelo vírus HIV podem desenvolver dislipidemia e que tanto a atividade como a concentração de PON1 podem ser influenciadas por esta infecção. O objetivo deste estudo foi determinar as freqüências alélicas dos polimorfismos genéticos PON1-192QR, PON1-55LM, PON2-311SC e PON2-148AG, bem como avaliar a atividade de PON1 e a peroxidação lipídica no plasma de indivíduos portadores de HIV. Materiais e Métodos após aprovação pela comissão de ética e da aplicação do termo de consentimento pós-esclarecido, 350 (264 homens e 86 mulheres) pacientes infectados pelo HIV foram incluídos no estudo. Foi avaliado ainda um grupo de 32 (23 homens e 9 mulheres) indivíduos recentemente diagnosticados como portadores do vírus. Uma população saudável composta por 179 doadores de sangue, todos de sexo masculino, foi avaliada como controle. Após a extração do DNA, procedeu-se à genotipagem para os polimorfismos de PON1 e PON2 através de PCR-RFLP. A atividade paraoxonase de PON1 foi avaliada por espectrofotometria empregando-se paraoxon como substrato. O colesterol total, VLDL-colesterol, HDL-colesterol e triglicérides foram determinados por métodos padrão. A fração LDL-colesterol foi calculada pela fórmula de Friedwald. Resultados As freqüências alélicas para os polimorfimos de PON1 nos pacientes foram: 36,43% para o alelo PON1-192R, 57,86% para PON1-55L, 65,57% para PON2-311S e 76,43% para o alelo PON2-148A. No grupo de indivíduos recentemente diagnosticados como portadores de HIV estas freqüências foram 37,50%, 51,56%, 81,25% e 68,75, respectivamente. No grupo composto pelos saudáveis, a freqüência alélica de PON1-192R foi 43,02%, a de PON1-55L foi 68,99%, a do alelo PON2-311S foi 67,60% e, por fim, a freqüência do alelo PON2-148A foi 75,14%. Conclusões As distribuições alélicas dos polimorfimos em PON1 e PON2 foram similares dentre os portadores de HIV e os controles. A relação entre os genótipos PON1-192QR e/ou PON1-55LM e a atividade de PON1 em pacientes não diferiu daquela observada nos controles. Observou-se ainda, aumento do colesterol, dos triglicérides e da peroxidação lipídica no plasma dos infectados pelo vírus e, nos pacientes, uma maior atividade enzimática dentre os possuidores de contagem de linfócitos CD4+ acima de 500 células por mm3. / Human serum paraoxonase (PON) has been the subject of a number of studies. Beside the capacity of PON1 in hydrolyzing organophosphate compounds, it is known now that the entire PON family (which comprises PON1, PON2 and PON3) protects lipids, including low-density lipoprotein (LDL), from oxidation. Serum PON1 gene presents two well-determined genetic polymorphic sites: a Gln192 Arg (Q/R) and Met55 Leu, which are associated with differences in enzymatic activity and serum concentrations, respectively. Moreover, PON2 Cys311 Ser polymorphism seems to contribute synergistically with PON-192R allele to cardiovascular risk in some populations. It has been shown that HIV infected patients may develop dyslipidemia and that PON1 activity and concentration may be influenced by this infection. The aim of this study was to determine allelic frequencies of PON1-192QR, PON1-55LM, PON2-311SC and PON2-148AG genetic polymorphisms, evaluate PON1 activity and lipid peroxidation in plasma of HIV patients. Methods and Subjects after ethical committee approval and written consent, 350 (264 men and 86 women) HIV infected patients were included in the study. It was also evaluated a group of 32 recently diagnosed HIV individuals (23 men and 9 women). As controls, a healthy population formed by 179 men, blood donors, was studied. After DNA extraction PON1 and PON2 genotyping were performed by PCR-RFLP. Paraoxonase activity of PON1 was evaluated spectrofotometrically using paraoxon as substrate. Serum cholesterol, VLDL-cholesterol, HDL-cholesterol and triglycerides were analyzed by standard methods. LDL-cholesterol was calculated by Friedewald formula. Results: Allelic frequencies for PON1 polymorphisms in patients were: 36,43% for PON1-192R, 57,86% for PON1-55L, 65,57% for PON2-311S and 76,43% for PON2-148A. In recently diagnosed individuals these frequencies were 37,50%, 51,56%, 81,25% and 68,75% respectively. In controls, PON1-192R allelic frequency was 43,02%, PON1-55L was 68,99%, PON2-311S was 67,60% and PON2-148A was 75,14%. Conclusion: Allelic distributions of PON1 and PON2 polymorphisms were similar in HIV patients and controls. The relationship between PON1-192 QR and/or PON1-55LM genotypes and enzyme activity in patients were not different from controls. It was also observed an elevation of cholesterol, tryglicerides and lipid peroxidation levels in plasma of infected patients and, in this group, a higher activity in those which CD4+ cells counting was more than 500 cell/mm3.

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