Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2017. / Made available in DSpace on 2018-01-09T03:22:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2017 / O colesterol é uma molécula vital do corpo humano. Sua estrutura apresenta características peculiares que lhe conferem diversas funções fisiológicas, desde componente fundamental das membranas plasmáticas, como percursor de hormônios esteroides, sais biliares e da vitamina D, além de, possuir papel chave em mecanismos de aprendizagem e memória, tais como a plasticidade sináptica. A hipercolesterolemia (HC) é um estado encontrado em humanos que apresentam níveis altos de colesterol plasmático. Esta condição é caracterizada por uma desregulação na homeostase do colesterol, portanto sendo considerado o principal fator de risco para o desenvolvimento e progressão da aterosclerose e doenças cardiovasculares (DCV). Estudos mostram que a HC induz comprometimento vascular e essa disfunção vascular pode causar doenças cerebrovasculares, como a demência vascular. A doença de Alzheimer (DA) é uma doença multifatorial que afeta tanto o sistema nervodo central (SNC) quanto o sistema periférico. Os indivíduos com DA exibem um severo prejuízo de memória e outros comprometimentos cognitivos. No entanto, as causas do desenvolvimento da DA ainda são desconhecidas. A hipótese vascular para a DA postula que a diminuição do fluxo sanguíneo encefálico (FSE), devido a um comprometimento neurovascular, seria o evento inicial dos processos de neurodegeneração. Reforçando essa hipótese, fatores de riscos associados às doenças vasculares, como a hipercolesterolemia, estão envolvidos no desenvolvimento e progressão da DA. Nesse sentido, a hipótese de trabalho é que prejuízos cognitivos, sinápticos e neurovasculares observados na DA, seriam exacerbados pela hipercolesterolemia induzida por uma dieta enrriquecida com colesterol (DC). Para esse fim, alimentamos por 8 semanas triplo transgênicos para estudar a DA (3xTg-DA) e camundongos não transgênicos (NTg), de ambos os sexos, com DC. Os resultados desta tese demonstram que a ingestão de DC induziu hipercolesterolemia em ambos os genótipos sem ganho no peso corporal. Além disso, a DC causou prejuízos de memória espacial e de reconhecimento nos animais NTg que foram similares aos 3xTg-DA. Os NTg que receberam a DC apresentaram alterações no comportamento exploratório e aversivo, e exibiram um aumento na locomoção. Já os camundongos 3xTg-DA não apresentaram uma intensificação nos prejuízos cognitivos, já observados nesse modelo,induzido pela ingestão de DC. Em seguida buscamos elucidar os mecanismos pelos quais a ingestão de DC induz prejuízos cognitivos em animais NTg. A ingestão de DC induziu uma diminuição na biodisponibilidade de ?NO e uma diminuição na taxa de consumo de O2 mitocondrial em fatias hipocampais de ambos os genótipos. Finalmente, observamos que a dieta causou um comprometimento na BHE alterando componentes com a aquaporina-4 (AQP-4) nos NTg e a lectina de tomate nos 3xTg-DA. Em conjunto, esses dados encorajam estudos sobre fatores de risco modificáveis, ou seja, uma melhora nos hábitos de vida, principalmente na ingesta alimentar, para indivíduos sem predisposição genética pode trazer benefícios que resultaram em uma melhor qualidade de vida durante o avanço da idade. / Abstract : Cholesterol is a vital component of the human body. This compound has peculiar characteristics that give it several physiological functions, such as a component of the plasma membranes, as a precursor of steroid hormones, bile salts and vitamin D, moreover, as a key role in mechanisms of learning and memory, such as synaptic plasticity. Hypercholesterolemia (HC) is a human?s condition which the subjects display a high plasma cholesterol levels. This status is characterized by deregulation of cholesterol homeostasis, therefore, has been considered the main risk factor for the development and progression of atherosclerosis, and it?s the leading cause of death from cardiovascular diseases (CVD). Studies shown that HC induces vascular impairment, and this vascular dysfunction may to cause cerebrovascular diseases, such as vascular dementia. Alzheimer's disease (AD) is a multifactorial disease that affects both the central nervous system (CNS) and peripheral system. Individuals with AD exhibit severe memory impairment and other cognitive impairments. However, the causes of AD development are still unknown. The vascular hypothesis for AD postulates that the reduction of the cerebral blood flow (CBF), due to a neurovascular uncoupling, for example, would be the initial event of the neurodegeneration processes. Reinforcing this hypothesis, risk factors associated with vascular diseases, as hypercholesterolemia, are involved in the development and progression of AD. In this sense, the hypothesis of this work is that cognitive, synaptic and neurovascular damages observed in AD, would be exacerbated by hypercholesterolemia induced by a high cholesterol diet. To this end, we fed for 8 weeks a triple transgenic mouse (3xTg-AD) and non-transgenic mice (NTg), of both sexes, with a diet enriched in fat/cholesterol (HFCD). Herein, our results show that the ingestion of HFCD induced hypercholesterolemia in both genotypes without body weight gain. In addition, HFCD induced spatial and recognition memory impairment in NTg mice similar to 3xTg-DA mice. NTg HFCD-fed displayed changes in exploratory and aversive behavior, and exhibited increase in locomotion. 3xTg-AD mice did not display an intensification on HFCD-induced cognitive impairments, already observed in this model. Next, we seek to elucidate the mechanisms by which HFCD induces cognitive impairments in NTg mice. The ingestion of HFCD induced a decrease in the ?NO bioavailability and a decrease in the rate of mitochondrial O2consumption in hippocampal slices of both genotypes. Finally, we observed that the HFCD induces an impairment in BBB altering components as aquaporin-4 (AQP-4) in NTg mice and tomato lectin in 3xTg-DA mice. Together, the results of the present study reinforce the vascular hypothesis for the development of AD. Thus, these data encourage studies on modifiable risk factors, in other words, an improvement in life habits, especially in food intake, for individuals without genetic predisposition may bring benefits that resulted in a better quality of life during the advancement of the age.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsc.br:123456789/182597 |
| Date | January 2017 |
| Creators | Mancini, Gianni |
| Contributors | Universidade Federal de Santa Catarina, Bem, Andreza Fabro de, Ledo, Ana Margarida |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 118 p.| il., gráfs., tabs. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSC, instname:Universidade Federal de Santa Catarina, instacron:UFSC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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