Les maladies neurodégénératives se caractérisent par une déconnexion synaptique et une dégénérescence des axones (DA) précoces, menant à la mort spécifique d’une population neuronale. Les niveaux intracellulaires de NAD+, co-facteur essentiel dans le maintien de l’intégrité axonale, sont fortement diminués lors de ces pathologies. L’augmentation des taux de NAD+ est ainsi une stratégie thérapeutique dans la prévention de ces maladies. La capacité du nicotinamide riboside (NR) à retarder la DA dans le système nerveux périphérique (SNP) ainsi que la récente mise en évidence d'une conversion extracellulaire du NAD+ en NR dans des lignées cellulaires et dans le SNP soulignent l'intérêt de ce précurseur du NAD+. Mon projet de thèse repose sur la caractérisation des effets du NAD+ et du NR lors de la DA dans des neurones du système nerveux central (SNC). A partir d'un modèle d'excitotoxicité mis au point en dispositifs microfluidiques, nous montrons pour la première fois que le NR protège de la DA dans des neurones corticaux de manière plus efficace que le NAD+. Cet effet différentiel a également été validé dans un modèle ischémique in vivo. De manière surprenante, lors d'une neurodégénérescence induite par une déplétion aigüe en NAD+, un effet protecteur total à la fois du NAD+ et du NR a été mis en évidence. L'analyse de la voie de conversion extracellulaire a ainsi révélée une adaptation du métabolisme du NAD+ et de sa conversion en NR en fonction du paradigme neurotoxique. En conclusion, ce travail démontre un fort effet protecteur du NR dans le SNC et ouvre de nouvelles voies thérapeutiques dans la prévention des processus neurodégénératifs. / Synaptic and axonal degeneration (AxD) are major events in neurodegenerative diseases. Levels of NAD+, an important coenzyme for axonal integrity, are strongly reduced in different degeneration models so enhancing cellular NAD+ is one of the numerous therapeutic strategies against neuronal pathologies. Nicotinamide riboside (NR) is a good NAD+ precursor as it has already been shown to delay AxD in peripheral nervous system (PNS) and extracellular NAD+ conversion to NR was previously described in cell lines and in PNS. During my thesis project, we analyzed the role of NR metabolism to prevent degeneration processes in cortical neurons. Using an excitotoxicity model developed in microfluidic devices, we showed for the first time that both NAD+ and NR delay AxD in cortical neurons, with a more potent effect for NR. We confirm this differential effect in an in vivo ischemic model. Moreover, NR effect is mainly restricted to the axonal compartment and intracellular NAD+ depletion is reverted after NR application, suggesting that axonal integrity is totally dependent on NAD+ local metabolism. Furthermore, in a complete NAD+ depletion paradigm, NAD+ and NR have surprisingly the same strong effect, protecting equally neuronal death and AxD. Examination of the extracellular pathway suggest that NAD+ conversion to NR is limited in excitotoxicity but effective in the NAD+ depletion model. These results reveal that NR and NAD+ metabolism depend on the neurotoxic paradigm. Our results demonstrate that NR has a strong and local neuroprotective effect on AxD in several neurotoxic processes. These findings open new therapeutic strategies to prevent neurodegenerative diseases.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016PA066594 |
| Date | 04 October 2016 |
| Creators | Vaur, Pauline Magda Marie |
| Contributors | Paris 6, Brugg, Bernard |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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