Vários estudos indicam que o canabidiol (CBD) apresenta grande potencial terapêutico por possuir propriedades anti-inflamatória, analgésica, anticonvulsivante, anticompulsiva, entre outras. No entanto, o CBD apresenta baixa biodisponibilidade, o que pode comprometer seu uso clínico. Além disso, os múltiplos efeitos farmacológicos do CBD ocorrem por diferentes mecanismos. Nesse sentido, o desenvolvimento de compostos com efeitos semelhantes ao CBD, porém mais potentes e/ou com melhor perfil farmacocinético, seria importante. Assim, no presente estudo, nós avaliamos os efeitos induzidos por um derivado fluorado do CBD, o HU-474, comparando-os com aqueles induzidos pelo CBD. Para isso, camundongos suíços machos foram submetidos a modelos animais sensíveis a drogas anticompulsivas (teste de enterrar esferas) e antinociceptivas (teste da placa quente, contorção abdominal e hiperalgesia inflamatória). Para o estudo dos mecanismos envolvidos nos efeitos destes compostos, foram utilizados os antagonistas dos receptores canabinóides CB1, AM251, e CB2, AM630. Adicionalmente, nós avaliamos se o HU-474 induziria os efeitos clássicos (tétrade canabinóide) observados após a administração de agonistas dos receptores CB1 como hipolocomoção, hipotermia, catalepsia e antinocicepção. Os possíveis efeitos antinociceptivos e da tétrade canabinóide induzidos pelo CBD e HU-474 foram comparados com os efeitos induzidos pelo WIN55,212-2, uma agonista dos receptores CB1/2. Foi observado que o CBD (30 e 60mg/kg) e o HU-474 (10mg/kg) induziram uma diminuição no número de esferas enterradas, efeito comparado ao da fluoxetina e atenuado pelos antagonistas AM251 e AM630. Como esperado, o WIN55,212-2 induziu a tétrade canabinóide, um efeito não observado com o CBD e HU-474. No teste da placa quente o HU-474 (30 mg/kg) e WIN55,212-2 (5mg/kg) induziram efeito antinociceptivo. O pré- tratamento com AM251 e AM630 atenuaram os efeitos do HU-474 e WIN55,212-2. No teste de contorção abdominal induzida pelo ácido acético, o CBD (30 e 90 mg/kg), HU-474 (30mg/kg) e WIN55,212-2 (3 e 5mg/kg) induziram efeito antinociceptivo caracterizado pela redução no número de contorções abdominais. O pré-tratamento com AM251 atenuou o efeito apenas do WIN55,212-2, mas não dos outros compostos. Já o antagonista AM630 não foi capaz de atenuar o efeito de nenhum dos compostos testados. No modelo de hiperalgesia inflamatória induzida por carragenina, o CBD (30 e 90mg/kg), HU-474 (3, 10 e 30mg/kg) e WIN55,212-2 (1mg/kg) foram capazes de diminuir a intensidade de hiperalgesia mecânica, avaliada pelo método de von Frey. Sendo que os efeitos do WIN55,212-2, CBD e HU-474 foram atenuados pelo pré-tratamento com AM251 e AM630. Estes resultados indicam que o HU-474 induz efeitos anticompulsivos semelhantes ao CBD, mas em doses mais baixas, através de mecanismo dependente da ativação dos receptores CB1 e CB2. Além disso, o HU-474 apresentou propriedades antinociceptivas em todos os testes utilizados, em doses semelhantes ou menores que o CBD. Os efeitos antinociceptivos dos três compostos testados foram dependentes da ativação de receptores CB1 e CB2, com exceção do teste de contorção abdominal, onde os efeitos do CBD e HU-474 não foram bloqueados por nenhum dos dois antagonistas testados. Diferente do WIN55,212-2, o CBD e HU-474 não induziram tétrade canabinóide. Esses resultados evidenciaram efeitos mais significativos do HU-474, indicando que a adição de um átomo de flúor a molécula de CBD foi capaz de melhorar o seu perfil farmacológico. Além disso, os resultados com o pré-tratamento com os antagonistas AM251 e AM630 nos permitem sugerir um mecanismo misto, visto que há o envolvimento dos receptores CB1 e CB2. Desse modo, esse novo composto poderia ser uma alternativa terapêutica para o tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo, bem como dores agudas em doses menores que o CBD / Cannabidiol (CBD) has several therapeutic properties such as antiinflammatory, analgesic, anticonvulsivant and anticompulsive. These multiple pharmacological effects occur by different mechanisms. However, CBD exhibits low bioavailability, which may compromise its clinical use. Thus, the development of CBD analogues, more powerful and/or better pharmacokinetic profile would be interest. Here, we evaluated the effects of a fluorinated derivative of CBD, HU-474, comparing its effects with those induced by CBD. Male Swiss mice were submitted to animal models predictive to anti-compulsive (marble burying test) and antinociceptive drugs (hot plate, abdominal writhing and inflammatory hyperalgesia test). To study the mechanisms involved in their effects were used antagonist of the cannabinoid receptor CB1(AM251) and CB2 (AM630). We also evaluated whether HU-474 would induce the classic effects (cannabinoid tetrad) observed after the administration of CB1 receptors agonists. The cannabinoid tetrad is characterized by hypolocomotion, hypothermia, catalepsy, and antinociception. The possible antinociceptive effects and cannabinoid tetrad induced by CBD and HU-474 were compared with those induced by WIN55,212-2, a CB1/2 receptor agonist. CBD (30 and 60mg/kg), and HU-474 (10mg/kg) decreased the number of buried marble, an effect compared with fluoxetine an attenuated by AM251 and AM630. As expected, WIN55,212-2 induced the cannabinoid tetrad, an effect that was not observed after CBD or HU-474 administration. In the hot plate test, HU-474 (30mg/kg) and WIN55,212-2 (5mg/kg) induced antinociceptive effect. Pretreatment with AM251 and AM640 attenuated the effects induced by HU-474 and WIN55,212-2. In the abdominal writhing test induced by acetic acid, CBD (30 and 90mg/kg), HU-474 (30mg/kg) and WIN55,212-2 (3 and 5mg/kg) induced antinociceptive effects characterized by a reduction in the number of writhing. Pretreatment with AM251 only attenuated the effect of WIN55,212-2, but not of the other compounds, while AM630 didn\"t attenuated the effect of any of the tested compounds. In an inflammatory hyperalgesia model induced by carrageenan, CBD (30 and 90mg/kg), HU-474 (3, 10 and 30mg/kg) and WIN55,212-2 (1mg/kg) decreased the intensity of mechanical hyperalgesia measured by electronic von Frey method. The effects of all compounds were attenuated by the pretreatment with AM251 and AM630. These results indicate that HU-474 exhibits anti-compulsive effects similar to CBD, but at lower doses, through a mechanism dependent of the activation of CB1 and CB2 receptors. Furthermore, HU-474 showed antinociceptive properties in all tests at similar or lower doses than CBD. The antinociceptive effects of the three compounds tested were dependent on the activation of CB1 and CB2 receptors, excepted to the writhing test, where the effects of CBD and HU-474 were not attenuated by any of the two antagonists tested. Moreover, unlike WIN55,212-2, CBD and HU- 474 didn\'t induce cannabinoid tetrad. These results showed more significant effects of HU-474, indicating that the addition of fluoride improved the pharmacological profile of CBD. Furthermore, the results with pretreatment with the antagonist AM251 and AM630 allow us to suggest that these effects involve the activation of CB1 and CB2 receptors. Thus, this new compound could be a therapeutical alternative for the treatment of obsessive-compulsive disorder and acute pain in lower doses than CBD
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-20072016-163333 |
| Date | 27 January 2016 |
| Creators | Silva, Nicole Rodrigues da |
| Contributors | Guimarães, Francisco Silveira |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | Dissertação de Mestrado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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