O conhecimento atual sugere que a neurogênese adulta é um mecanismo de plasticidade importante para a manutenção da homeostasia cerebral e conservado no cérebro de mamíferos. A neurogênese adulta pode ser modulada negativamente por exposição prolongada ao estresse e positivamente por fármacos antidepressivos. Nesse sentido, utilizamos o modelo de estresse crônico imprevisível (CUS) para mimetizar em animais o impacto da exposição crônica ao estresse sobre o comportamento e sobre a neurogênese adulta. A administração crônica de antidepressivos pode atenuar o aparecimento de respostas comportamentais em animais submetidos ao CUS, embora exista uma considerável latência para o surgimento desses efeitos. Recentemente, o canabidiol (CBD) emergiu como um novo fármaco com potencial terapêutico para tratamento de transtornos psiquiátricos, como a ansiedade e capaz de reduzir a latência para início dos efeitos em relação aos antidepressivos clássicos, sendo os mecanismos até então pouco compreendidos. Portanto, o objetivo deste trabalho foi investigar se o tratamento com CBD ou escitalopram (ESC) durante 7 ou 14 dias é capaz de atenuar respostas comportamentais do tipo ansiogênica em animais submetidos ao CUS e observar se esse efeito poderia correlacionar-se a diferentes mecanismos relacionados à neurogênese adulta. Para isso, camundongos C57BL/6 machos foram divididos em 6 grupos. Os animais de cada grupo receberam somente um tratamento: CBD (30mg/Kg), ESC (20mg/Kg) ou veículo diariamente durante 7 (n=9-10=grupo) ou 14 dias (n=6-10/grupo) de maneira independente e foram submetidos ou não ao CUS durante o mesmo período. Um dia após o último tratamento, os animais foram submetidos ao teste do Novelty Supressed Feeding (NSF). Além disso, foram realizadas análises de proliferação celular (Ki67), da sobrevivência celular (BrdU) e de marcadores associados a distintos tipos celulares (Sox2 e DCX). Os resultados obtidos no presente trabalho sugerem que o CBD é capaz de prevenir os efeitos do estresse crônico em protocolos de 7 e 14 dias de tratamento, enquanto que o antidepressivo escitalopram previne os efeitos do estresse apenas no protocolo de 14 dias. Além disso, o estresse não alterou significativamente a taxa de sobrevivência celular em ambos protocolos, mas promoveu redução da proliferação celular em 7 dias. Além disso, observou-se uma redução do número de células DCX+ no grupo dos animais estressados/veículo em relação ao grupo de animais controle/veículo no protocolo de 7 dias, diferença esta não encontrada no protocolo de 14 dias. Com relação ao efeito dos tratamentos, encontramos que o CBD ou ESC não previnem a redução da proliferação celular mediada pelo estresse, mas previnem a redução de células DCX+ no protocolo de 7 dias. Os resultados encontrados no presente trabalho sugerem que o CBD pode prevenir os efeitos do estresse em um menor período de tempo quando comparado ao ESC. Porém, o presente trabalho não demonstrou alteração significativa nos parâmetros relacionados à neurogênese, tampouco modulação diferencial entre os fármacos / Current knowledge suggests that adult neurogenesis is an important plasticity mechanism for the maintenance of cerebral homeostasis and conserved in the mammalian brain. Adult neurogenesis can be modulated negatively by prolonged exposure to stress and positively by antidepressant drugs. In the present study, we expose mice to the unpredictable chronic stress paradigm (CUS) and evaluated the impact of chronic exposure to stress on behavior. Chronic administration of antidepressants attenuate CUS-induced behavioral abnormalities in animals, although there is a considerable latency for the appearance of the effects of these drugs. Recently, cannabidiol (CBD) has emerged as a putative new drug with for the treatment of psychiatric disorders, such as anxiety. Therefore, the objective of this study was to investigate whether the treatment with CBD or escitalopram (ESC) for 7 or 14 days is able to attenuate CUS-induced anxiogenic response in mice and, if its effects are correlated with mechanism involving adul type in animals submitted to the CUS and to observe if this effect could correlate to different related mechanisms to adult neurogenesis. Male C57BL6 mice were divided in 6 groups. Each animal of every experimental group received: CBD (30mg / kg), ESC (20mg / kg) or vehicle daily for 7 (n = 9-10 = group) or 14 days (n = 6-10 / group) and were submitted or not to the CUS during the same period. One day after the last treatment, animals were submitted to the Novelty Supressed Feeding (NSF) test. In addition, analyzes of cell proliferation (Ki67), cell survival (BrdU) and markers associated with different cell types (Sox2 and DCX) were performed. The results obtained in the present work suggest that CBD is able to prevent the effects of chronic stress in protocols of 7 and 14 days of treatment, whereas the antidepressant escitalopram prevents the effects of stress only in the protocol of 14 days. In addition, stress did not significantly alter the rate of cell survival in both protocols, but promoted reduction of cell proliferation in 7 days. In addition, a reduction in the number of DCX + cells in the group of stressed animals / vehicle was observed in relation to the group of control / vehicle animals in the 7-day protocol, a difference not found in the 14-day protocol. Regarding the effect of treatments, we found that CBD or ESC did not prevent the reduction of cell proliferation mediated by stress, but prevented the reduction of DCX + cells in the 7-day protocol. The results found in the present study suggest that CBD can prevent the effects of stress in a shorter window when compared to ESC. These effects however seem not to be related to adult hippocampal neurogenesis

O conhecimento atual sugere que a neurogênese adulta é um mecanismo de plasticidade importante para a manutenção da homeostasia cerebral e conservado no cérebro de mamíferos. A neurogênese adulta pode ser modulada negativamente por exposição prolongada ao estresse e positivamente por fármacos antidepressivos. Nesse sentido, utilizamos o modelo de estresse crônico imprevisível (CUS) para mimetizar em animais o impacto da exposição crônica ao estresse sobre o comportamento e sobre a neurogênese adulta. A administração crônica de antidepressivos pode atenuar o aparecimento de respostas comportamentais em animais submetidos ao CUS, embora exista uma considerável latência para o surgimento desses efeitos. Recentemente, o canabidiol (CBD) emergiu como um novo fármaco com potencial terapêutico para tratamento de transtornos psiquiátricos, como a ansiedade e capaz de reduzir a latência para início dos efeitos em relação aos antidepressivos clássicos, sendo os mecanismos até então pouco compreendidos. Portanto, o objetivo deste trabalho foi investigar se o tratamento com CBD ou escitalopram (ESC) durante 7 ou 14 dias é capaz de atenuar respostas comportamentais do tipo ansiogênica em animais submetidos ao CUS e observar se esse efeito poderia correlacionar-se a diferentes mecanismos relacionados à neurogênese adulta. Para isso, camundongos C57BL/6 machos foram divididos em 6 grupos. Os animais de cada grupo receberam somente um tratamento: CBD (30mg/Kg), ESC (20mg/Kg) ou veículo diariamente durante 7 (n=9-10=grupo) ou 14 dias (n=6-10/grupo) de maneira independente e foram submetidos ou não ao CUS durante o mesmo período. Um dia após o último tratamento, os animais foram submetidos ao teste do Novelty Supressed Feeding (NSF). Além disso, foram realizadas análises de proliferação celular (Ki67), da sobrevivência celular (BrdU) e de marcadores associados a distintos tipos celulares (Sox2 e DCX). Os resultados obtidos no presente trabalho sugerem que o CBD é capaz de prevenir os efeitos do estresse crônico em protocolos de 7 e 14 dias de tratamento, enquanto que o antidepressivo escitalopram previne os efeitos do estresse apenas no protocolo de 14 dias. Além disso, o estresse não alterou significativamente a taxa de sobrevivência celular em ambos protocolos, mas promoveu redução da proliferação celular em 7 dias. Além disso, observou-se uma redução do número de células DCX+ no grupo dos animais estressados/veículo em relação ao grupo de animais controle/veículo no protocolo de 7 dias, diferença esta não encontrada no protocolo de 14 dias. Com relação ao efeito dos tratamentos, encontramos que o CBD ou ESC não previnem a redução da proliferação celular mediada pelo estresse, mas previnem a redução de células DCX+ no protocolo de 7 dias. Os resultados encontrados no presente trabalho sugerem que o CBD pode prevenir os efeitos do estresse em um menor período de tempo quando comparado ao ESC. Porém, o presente trabalho não demonstrou alteração significativa nos parâmetros relacionados à neurogênese, tampouco modulação diferencial entre os fármacos / Current knowledge suggests that adult neurogenesis is an important plasticity mechanism for the maintenance of cerebral homeostasis and conserved in the mammalian brain. Adult neurogenesis can be modulated negatively by prolonged exposure to stress and positively by antidepressant drugs. In the present study, we expose mice to the unpredictable chronic stress paradigm (CUS) and evaluated the impact of chronic exposure to stress on behavior. Chronic administration of antidepressants attenuate CUS-induced behavioral abnormalities in animals, although there is a considerable latency for the appearance of the effects of these drugs. Recently, cannabidiol (CBD) has emerged as a putative new drug with for the treatment of psychiatric disorders, such as anxiety. Therefore, the objective of this study was to investigate whether the treatment with CBD or escitalopram (ESC) for 7 or 14 days is able to attenuate CUS-induced anxiogenic response in mice and, if its effects are correlated with mechanism involving adul type in animals submitted to the CUS and to observe if this effect could correlate to different related mechanisms to adult neurogenesis. Male C57BL6 mice were divided in 6 groups. Each animal of every experimental group received: CBD (30mg / kg), ESC (20mg / kg) or vehicle daily for 7 (n = 9-10 = group) or 14 days (n = 6-10 / group) and were submitted or not to the CUS during the same period. One day after the last treatment, animals were submitted to the Novelty Supressed Feeding (NSF) test. In addition, analyzes of cell proliferation (Ki67), cell survival (BrdU) and markers associated with different cell types (Sox2 and DCX) were performed. The results obtained in the present work suggest that CBD is able to prevent the effects of chronic stress in protocols of 7 and 14 days of treatment, whereas the antidepressant escitalopram prevents the effects of stress only in the protocol of 14 days. In addition, stress did not significantly alter the rate of cell survival in both protocols, but promoted reduction of cell proliferation in 7 days. In addition, a reduction in the number of DCX + cells in the group of stressed animals / vehicle was observed in relation to the group of control / vehicle animals in the 7-day protocol, a difference not found in the 14-day protocol. Regarding the effect of treatments, we found that CBD or ESC did not prevent the reduction of cell proliferation mediated by stress, but prevented the reduction of DCX + cells in the 7-day protocol. The results found in the present study suggest that CBD can prevent the effects of stress in a shorter window when compared to ESC. These effects however seem not to be related to adult hippocampal neurogenesis

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2017. / Made available in DSpace on 2018-02-13T03:10:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 349821.pdf: 1721169 bytes, checksum: b987a135e727419cd68eedeed107aeeb (MD5) Previous issue date: 2017 / INTRODUÇÃO: O uso de Cannabis sativa é relatado nas sociedades egípcia, chinesa, assíria e hindu há cerca de 10 mil anos. Originária da Ásia Central, essa planta se espalhou pelo mundo, sendo ao longo do tempo empregada para fins texteis, ritualísticos, recreativos e medicinais. Nas últimas décadas tem se investigado cientificamente quais são seus constituintes com possíveis utilidades terapêuticas. O canabidiol (CBD) é o principal constituinte não psicotomimético da C. sativa e induz uma gama de efeitos psicotrópicos, tais como efeito ansiolítico, antidepressivo, antipsicótico, anticonvulsivante e neuroprotetor. OBJETIVO: Esta dissertação de mestrado profissional visou compilar e analisar as evidências experimentais sobre os efeitos do CBD na ansiedade/medo/pânico, depressão, esquizofrenia/psicose, epilepsia/convulsão, doenças de Parkinson e Alzheimer e esclerose múltipla, a fim de elaborar uma referência científica atual para cientistas, profissionais da saúde e a sociedade. METODOLOGIA: Foi realizado um levantamento bibliográfico dos estudos in vivo e in vitro publicados desde a década de 1970 que investigaram os efeitos farmacológicos do CBD supracitados em animais de laboratório e humanos. Os dados referentes à espécie e gênero/sexo, dose e via de administração, duração do tratamento, dose efetiva, efeito produzido e possível mecanismo de ação envolvido, autores e ano da publicação foram compilados em tabelas para posterior análise e discussão. RESULTADOS: Dos trabalhos localizados na base de dados PubMed, 148 atenderam aos critérios de inclusão. Dentre eles, a grande maioria investigou o efeito do tratamento sistêmico agudo com CBD em animais macho (ratos ou camundongos). Há diferenças tanto na faixa de dose efetiva como no(s) mecanismo(s) de ação envolvido(s) nos efeitos ansiolítico, antidepressivo, anticonvulsivante, antipsicótico e neuroprotetor do CBD. Quando disponíveis, os resultados do CBD em humanos são escassos, mas consistentes com os relatados em animais de laboratório. DISCUSSÃO E CONCLUSÕES: A investigação científica do potencial terapêutico do CBD no tratamento de transtornos neurológicos e psiquiátricos é apropriada, mas deve se considerar aspectos ainda não avaliados suficientemente, tais como as possíveis diferenças relacionadas ao gênero/sexo e à duração do tratamento. Também é necessário esclarecer se o CBD interfere de forma significativa com a farmacodinâmica e/ou farmacocinética de outros fármacos que seriam usados ao mesmo tempo pelos pacientes, quais seriam seus efeitos indesejáveis e se haveria vantagem terapêutica em associá-lo com o ?9-tetra-hidrocanabinol (THC). / Abstract : INTRODUCTION: the use of Cannabis Sativa in Egyptian, Chinese, Assyria and Hindu societies is reported since ten thousand years ago. Originally from Central Asia, this plant has spread throughout the world, being over time used for textile, ritualistic, recreational and medicinal purposes. In the last decades it has been scientifically investigated which are its constituents with possible therapeutic utilities. Cannabidiol (CBD) is the main non-psychotomimetic constituent of C. sativa and induces a range of psychotropic effects, such as anxiolytic, antidepressant, antipsychotic, anticonvulsant and neuro-protective effects. OBJECTIVE: This master?s degree dissertation aimed at collecting and analyzing the experimental evidence on the effects of CBD on anxiety/fear, depression, schizophrenia/ psychosis, epilepsy/seizure, Parkinson's and Alzheimer's disease and multiple sclerosis, in order to elaborate a scientific reference for scientists, health professionals and the society. METHODS: A bibliographic review of the in vivo and in vitro studies published since the 1970s was made, which investigated the pharmacological effects of the above-mentioned CBD in laboratory animals and humans. Data on the species and gender/sex, dose and route of administration, treatment duration, effective dose, effect produced and possible mechanism of action involved, authors and year of publication were collected into tables for further analysis and discussion. RESULTS: Of the studies located in the PubMed database, 148 met the inclusion criteria. Among them, the great majority only investigated the effect of acute systemic treatment with CBD in male animals (rats or mice). There are differences in both the effective dose range and the mechanism (s) of action involved in the anxiolytic, antidepressant, anticonvulsant, antipsychotic and neuroprotective effects of CBD. When available, the CBD results in human studies are scarce, but consistent with those reported in laboratory animals. DISCUSSION AND CONCLUSIONS: The scientific research on the therapeutic potential of the CBD to treat neurological and psychiatric disorders is appropriate, but some aspects, such as possible differences related to gender/sex and treatment duration, have not yet been sistematically evaluated. It is also necessary to clarify (i) whether CBD could interfere significantly with pharmacodynamic and/or pharmacokinetic properties of other drugs that would be used at the same time by the patients, (ii) what are its main undesirable effects and (iii) whether and when the association of CBD with the ?9-tetrahydrocannabinol (?9-THC) could be therapeutically advantageus.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:45:45Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / As evidencias obtidas em estudos pre-clinicos demonstram que as substancias contidas na planta Cannabis sativa L., os fitocanabinoides, e outras drogas que atuam sobre o sistema endocanabinoide apresentam efeitos em modelos animais preditivos de atividade antidepressiva. Entretanto, os efeitos da interacao entre os principais fitocanabinoides farmacologicamente ativos, o (u)-trans-Δ9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC) e o canabidiol (CBD), sao desconhecidos nestes modelos. Neste sentido, este estudo buscou avaliar os efeitos da interacao entre o Δ9-THC e o CBD nos testes da natacao forcada (TNF), suspensao pela cauda (TSC) e inibicao da hipotermia induzida por apomorfina (IHA) em camundongos. Camundongos suicos machos adultos receberam uma administracao aguda intraperitoneal (i.p.) de Δ9-THC (1, 1,25, 2,5 e 5 mg/kg), CBD (1, 5 e 10 mg/kg), a associacao entre Δ9-THC e CBD (proporcoes de 1:1 e 1:8), imipramina (5, 15 e 30 mg/kg) ou veiculo e foram submetidos aos testes trinta minutos apos a administracao das drogas. Os efeitos do Δ9-THC (0,625, 1,25, 2,5, 5 e 10 mg/kg, i.p.) sobre a atividade locomotora dos camundongos tambem foram avaliados utilizando caixas de atividade locomotora. Os resultados mostraram que o Δ9-THC (5 mg/kg) induziu efeitos sugestivos de atividade antidepressiva no TNF e efeitos sugestivos de atividade depressiva no TSC. O CBD administrado isoladamente nao alterou os parametros avaliados nas doses testadas. Contudo, o CBD (5 mg/kg) atenuou os efeitos do Δ9-THC (5 mg/kg) sobre a imobilidade no TNF e no TSC quando estes compostos foram administrados simultaneamente. Nao houve efeito de ambos os compostos estudados sobre a hipotermia induzida por apomorfina (10 mg/kg). Estes resultados demonstram que o CBD interfere nos efeitos do Δ9-THC sobre a imobilidade em camundongos, evidenciando uma interacao farmacologica entre estes fitocanabinoides sobre o desamparo comportamental / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-02-05T20:49:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 327307.pdf: 2382785 bytes, checksum: 0c1104b46a4410a54e840381da9fb942 (MD5) Previous issue date: 2014 / A busca por drogas que prejudicam a reconsolidação de memórias traumáticas pode ter um impacto clínico bastante importante. O canabidiol (CBD) é o principal componente da Cannabis sativa desprovido de efeitos psicotomiméticos e seguro para o uso em animais de laboratório e em humanos. Considerando que o CBD atenua a expressão da ansiedade e facilita o processo de extinção de memórias aversivas, o objetivo do presente trabalho foi investigar em ratos se ele também interfere com a reconsolidação de uma memória de medo condicionada ao contexto, bem como avaliar a participação do córtex pré-frontal medial (CPFm) no processo de reconsolidação e nos efeitos sistêmicos do CBD. Para tanto, imediatamente após a evocação da memória de ratos previamente condicionados, o CBD foi administrado (3 ? 30 mg/kg). Foi observado, uma redução na porcentagem de congelamento até 22 dias após o tratamento com a dose de 10 mg/kg. Não ocorreu reinstalação da memória, e o mesmo efeito foi observado quando testado em uma memória mais velha (7 dias), foi bloqueado pelo antagonista dos receptores canabinoides do tipo 1 (AM251 1 mg/kg; CB1), mas não pelo antagonista dos receptores de serotonina do tipo 5-HT1A (WAY 0,1 mg/kg), e não foi evidente quando a evocação da memória foi omitida. Tais resultados indicam que o CBD prejudica a reconsolidação de uma memória aversiva, um efeito dependente da ativação indireta do sistema endocanabinoide. Uma hora após a evocação da memória, foi observado um aumento na expressão da proteína Zif268 no CPFm, principalmente nas subdivisões do córtex cingulado (CC) e pré-límbico (PL), mas não no infralímbico (IL). Esse aumento não foi observado quando a memória não foi evocada e foi atenuado com a administração de CBD. Esse conjunto de resultados sugere que o CC participa da reconsolidação, indicando também um papel para o PL nesse fenômeno. Para confirmar o papel do córtex PL na reconsolidação, essa estrutura foi inativada imediatamente após a evocação da memória de 1, 7 e 21 dias. Em todos os casos, foi observada, uma redução na porcentagem de congelamento quando os animais foram retestados no dia seguinte. Novamente, esse efeito foi duradouro e não sofreu reinstalação, confirmando que a atividade do córtex PL é importante para essa etapa de re-estabilização da memória. Quando o CBD foi administrado sistemicamente, o bloqueio dos receptores CB1 com AM251 (50 pmol/0.2 µL) no córtex PL preveniu o efeito amnéstico. A inibição da FAAH pelo URB597 (200 pmol/0,2 µL)administrado diretamente no córtex PL imediatamente após a evocação da memória, também prejudica a reconsolidação. Em conjunto, esses resultados confirmam a participação do córtex PL na reconsolidação de uma memória de medo e demonstram que os receptores CB1 dessa área são recrutados pelo CBD quando ele prejudica a reconsolidação.<br> / Abstract : The search for reconsolidation blockers may uncover clinically relevant drugs to disrupt memories of significant stressful life experiences. In this sense, cannabidiol (CBD), the major non-psychotomimetic component of Cannabis and a compound safe to be used in rodents and in humans, might be relevant. Based on the fact that CBD facilitates fear extinction and is anxiolityc, and on the evidence that many CBD effects are mediated by the medial prefrontal cortex activity (mPFC), the aim of the present study was to evaluate whether the systemic injection of CBD in rats, could mitigate an established contextual fear memory, by blocking its reconsolidation, evaluating the role of mPFC in this step of memory processing and in the CBD effects. CBD (3 ? 30 mg/kg) was administered immediately after fear memory retrieval in rats previously conditioned. It was observed a reduction in the percentage of freezing time until 22 days after the treatment, with the most effective dose (10 mg/kg). This effect was not accompanied by fear memory reinstatement, it was seen when tested in an older memory (7 days old), it could be blocked by the cannabinoid receptor CB1 antagonist AM251 (1 mg/kg), but not by the serotonin receptor 5-HT1A antagonist WAY100635 (0.1 mg/kg), suggesting that CBD disrupts fear memory reconsolidation by the endocannabinoid system. One hour after retrieval, it was observed an increase in Zif268 expression in the mPFC, mainly in its cingulate (CC) and prelimbic (PL) parts, but not in infralimbic (IL). When memory retrieval was omitted, the Zif268 expression was not seen and the CBD systemic administration prevented the expression in CC and PL. These results confirm the CC role in reconsolidation and suggest a role for PL cortex. To confirm the role of PL cortex in fear memory reconsolidation, this structure was temporarily inactivated with muscimol (4.0 nmol/0.2 µL) immediately after retrieval of different memory ages (1, 7 and 21 days old). In all cases, a reduction in the percentage of freezing time was observed one day later. This effect was long lasting and did not present reinstatement, confirming that PL cortex activity subserves fear memory reconsolidation. When the CBD was administered systemically, the blockade of CB1 receptors with AM251 (50 pmol/0.2 µL) in PL cortex prevented the CBD effect in fear memory reconsolidation. The inhibition of FAAH by URB597 injected bilaterally into the PL cortex (200 pmol/0.2 µL) immediately after fear memory retrieval also impaired its reconsolidation. Altogether, the results confirm that theactivity of PL cortex subserves fear memory reconsolidation, acting as a neural substrate to the CBD effects.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Sociais, Departamento de Antropologia, Programa de Pós-Graduação em Antropologia Social, 2016. / Submitted by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2017-02-23T16:56:49Z No. of bitstreams: 1 2016_FabianaSantosRodriguesOliveira.pdf: 29750735 bytes, checksum: 2915cba291e3e3a44c2c6b0655a20fc2 (MD5) / Approved for entry into archive by Ruthléa Nascimento(ruthleanascimento@bce.unb.br) on 2017-02-24T18:21:22Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_FabianaSantosRodriguesOliveira.pdf: 29750735 bytes, checksum: 2915cba291e3e3a44c2c6b0655a20fc2 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-24T18:21:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_FabianaSantosRodriguesOliveira.pdf: 29750735 bytes, checksum: 2915cba291e3e3a44c2c6b0655a20fc2 (MD5) / Haja vista a indústria incipiente da maconha medicinal e os efeitos terapêuticos do óleo de maconha rico em canabidiol (CBD) entre as crianças com epilepsia de difícil controle, familiares dessas crianças buscaram no medicamento o controle das convulsões numerosas sofridas ao longo do dia e melhora da qualidade de vida de seus filhos. A partir de entrevistas semi-estruturados com 16 (dezesseis) famílias em três regiões do Brasil (Distrito Federal, Rio de Janeiro e Paraíba) que procuraram no óleo de maconha rico em canabidiol uma alternativa terapêutica para o bem=estar de seus filhos, este trabalho reflete o ativismo político dessas famílias para terem acesso a uma substancia que era proscrita no Brasil. Entretanto, tendo em vista o ativismo político dessas famílias, a Agencia Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) mudou a substancia canabidiol de uma lista de substancias proscritas (F1) para uma lista de substancias sujeitas a controle especial (C1) em 14 de janeiro de 2015. Este trabalho reflete a maneira como essas famílias se organizaram e puderam ser precursoras de um tratamento inovador ate para os neurologistas, que acompanhavam essas crianças, apontando para uma lógica contraria a prescrição convencional. Proponho que o cuidado com seus filhos e a solidariedade dessas famílias possibilitaram a formação de uma rede terapêutica em torno do medicamento e que os efeitos percebidos do CBD atuando no corpo das crianças e sua eficácia bem como a continuidade da adesão ao tratamento também foram possíveis por causa da união e forca política dos familiares pelo acesso ao medicamento. / Given the emerging medical marijuana industry and the therapeutic effects of cannabis oil rich in cannabidiol (CBD) among children with intractable epilepsy, the families of these children sought the drug to control the numerous convulsions that happen throughout the day and improve their children’s quality of life. Based on semi=structured interviews with 16 (sixteen) families living in three regions of Brazil (Federal District, Rio de Janeiro and Paraiba) that have sought CBD=rich cannabis oil as a therapeutic alternative for the well being of their children, this study addresses the political activism of these families to gain access to a substance that was banned in Brazil. However, in response to the political activism of these families, the Brazilian Health Surveillance Agency (ANVISA) moved cannabidiol from a list of proscribed substances (F1) to a list of substances subject to special control (C1) at the meeting of ANVISA’s Collegiate Board on January 14, 2015. This paper presents the way the families organized themselves and became pioneers for a treatment that neurologists themselves did not have much experience with, given that the families suggested the prescription of CBD=rich cannabis oil. This is the opposite of the conventional prescription rationale. I propose that the care of their children and solidarity of these families resulted in the creation of a therapeutic network around the drug, and that the perceived effects of CBD acting in the children’s bodies and its effectiveness and continuous compliance to treatment were also possible because of the union and political strength of the families in their struggle to gain access to the medication.

Made available in DSpace on 2018-05-09T12:03:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000488712-Texto+Confidencial-0.pdf: 624423 bytes, checksum: fb4f576d4a08b05f3bca401afe059d73 (MD5) Previous issue date: 2018

Dados pré-clínicos e clínicos indicam que o canabidiol (CBD), um composto não-psicotomimético presente na planta Cannabis sativa, induz efeitos tipoantipsicóticos sem produzir efeitos extrapiramidais. Estudos realizados pelo nosso grupo mostram que o tratamento repetido com CBD atenuou as alterações comportamentais induzidas pelo tratamento repetido com MK-801, uma antagonista dos receptores NMDA, nos testes de reconhecimento de objeto (RO), utilizado no estudo de funções cognitivas, e teste de interação social (IS), utilizado para o estudo dos sintomas negativos da esquizofrenia quando ambas as drogas foram administradas concomitantemente. Estudos mostram que as alterações induzidas por antagonistas NMDA foram observadas até 6 semanas após o tratamento, sendo essas alterações revertidas por antipsicóticos atípicos como clozapina e aripripazol, mas não pelo haloperidol, um antipsicótico típico. Apesar das evidências indicarem o possível efeito tipo-antipsicótico do CBD o mecanismo de ação pelo qual ele exerce este efeito ainda não está elucidado, acredita-se que o sistema endocanabinoide e/ou o sistema serotoninérgico possam estar evolvidos. Assim, no presente estudo, nós avaliamos se o tratamento repetido por 7 dias com CBD seria capaz de reverter as alterações nos testes de IS e RO após o fim do tratamento com MK-801 por 14 dias. Além disso, foi avaliado se o efeito do canabidiol em reverter os prejuízos nos testes de IS e RO seria bloqueado pelo tratamento com AM251, um antagonista dos receptores CB1, e/ou WAY100635, um antagonista dos receptores 5-HT1A. Foi observado que o CBD (15 e 30 mg/kg) atenuou os prejuízos nos testes de IS e RO induzidos por MK- 801 e este efeito foi bloqueado pelo WAY100635 mas não pelo AM251. Estes dados reforçam a proposta de que o CBD tem propriedades antipsicóticas e indicam que o CBD poderia ser uma interessante alternativa para o tratamento de sintomas negativos e cognitivos de pacientes com esquizofrenia. / Preclinical and clinical data indicate that cannabidiol (CBD), a nonpsychotomimetic compound in the Cannabis sativa plant, induces antipsychoticlike effects without producing extrapyramidal effects. Studies conducted by our group show that repeated treatment with CBD attenuated the behavioral changes induced by repeated treatment with MK-801, an NMDA receptor antagonist, in the object recognition (RO) test, used in the study of cognitive functions, and social interaction test (IS), used to study the negative symptoms of schizophrenia when both drugs were administered concomitantly. Studies show that changes induced by NMDA antagonists have been observed up to 6 weeks after treatment, and these changes are reversed by atypical antipsychotics such as clozapine and aripiprazole, but not by haloperidol, a typical antipsychotic. Although the evidence indicates the possible antipsychotic-like effect of CBD, the mechanism of action by which it exerts this effect has not yet been elucidated, it is believed that the endocannabinoid system and / or the serotoninergic system may be involved. Thus, in the present study, we evaluated whether repeated 7-day treatment with CBD would be able to reverse changes in IS and RO tests after the end of MK-801 treatment for 14 days. In addition, it was assessed whether the effect of cannabidiol on reversing impairments in the IS and RO tests would be blocked by treatment with AM251, a CB1 receptor antagonist, and / or WAY100635, a 5-HT1A receptor antagonist. CBD (15 and 30 mg / kg) was observed to attenuate the impairments in the IS and RO tests induced by MK-801 and this effect was blocked by WAY100635 but not by AM251. These data reinforce the proposal that CBD has antipsychotic properties and indicate that CBD could be an interesting alternative for the treatment of negative and cognitive symptoms of patients with schizophrenia.

Dados pré-clínicos e clínicos indicam que o canabidiol (CBD), um composto não-psicotomimético presente na planta Cannabis sativa, induz efeitos tipoantipsicóticos sem produzir efeitos extrapiramidais. Estudos realizados pelo nosso grupo mostram que o tratamento repetido com CBD atenuou as alterações comportamentais induzidas pelo tratamento repetido com MK-801, uma antagonista dos receptores NMDA, nos testes de reconhecimento de objeto (RO), utilizado no estudo de funções cognitivas, e teste de interação social (IS), utilizado para o estudo dos sintomas negativos da esquizofrenia quando ambas as drogas foram administradas concomitantemente. Estudos mostram que as alterações induzidas por antagonistas NMDA foram observadas até 6 semanas após o tratamento, sendo essas alterações revertidas por antipsicóticos atípicos como clozapina e aripripazol, mas não pelo haloperidol, um antipsicótico típico. Apesar das evidências indicarem o possível efeito tipo-antipsicótico do CBD o mecanismo de ação pelo qual ele exerce este efeito ainda não está elucidado, acredita-se que o sistema endocanabinoide e/ou o sistema serotoninérgico possam estar evolvidos. Assim, no presente estudo, nós avaliamos se o tratamento repetido por 7 dias com CBD seria capaz de reverter as alterações nos testes de IS e RO após o fim do tratamento com MK-801 por 14 dias. Além disso, foi avaliado se o efeito do canabidiol em reverter os prejuízos nos testes de IS e RO seria bloqueado pelo tratamento com AM251, um antagonista dos receptores CB1, e/ou WAY100635, um antagonista dos receptores 5-HT1A. Foi observado que o CBD (15 e 30 mg/kg) atenuou os prejuízos nos testes de IS e RO induzidos por MK- 801 e este efeito foi bloqueado pelo WAY100635 mas não pelo AM251. Estes dados reforçam a proposta de que o CBD tem propriedades antipsicóticas e indicam que o CBD poderia ser uma interessante alternativa para o tratamento de sintomas negativos e cognitivos de pacientes com esquizofrenia. / Preclinical and clinical data indicate that cannabidiol (CBD), a nonpsychotomimetic compound in the Cannabis sativa plant, induces antipsychoticlike effects without producing extrapyramidal effects. Studies conducted by our group show that repeated treatment with CBD attenuated the behavioral changes induced by repeated treatment with MK-801, an NMDA receptor antagonist, in the object recognition (RO) test, used in the study of cognitive functions, and social interaction test (IS), used to study the negative symptoms of schizophrenia when both drugs were administered concomitantly. Studies show that changes induced by NMDA antagonists have been observed up to 6 weeks after treatment, and these changes are reversed by atypical antipsychotics such as clozapine and aripiprazole, but not by haloperidol, a typical antipsychotic. Although the evidence indicates the possible antipsychotic-like effect of CBD, the mechanism of action by which it exerts this effect has not yet been elucidated, it is believed that the endocannabinoid system and / or the serotoninergic system may be involved. Thus, in the present study, we evaluated whether repeated 7-day treatment with CBD would be able to reverse changes in IS and RO tests after the end of MK-801 treatment for 14 days. In addition, it was assessed whether the effect of cannabidiol on reversing impairments in the IS and RO tests would be blocked by treatment with AM251, a CB1 receptor antagonist, and / or WAY100635, a 5-HT1A receptor antagonist. CBD (15 and 30 mg / kg) was observed to attenuate the impairments in the IS and RO tests induced by MK-801 and this effect was blocked by WAY100635 but not by AM251. These data reinforce the proposal that CBD has antipsychotic properties and indicate that CBD could be an interesting alternative for the treatment of negative and cognitive symptoms of patients with schizophrenia.

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:41:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000448467-Texto+Completo-0.pdf: 1354318 bytes, checksum: e98c36f8757b493a6c1604f1618bfb2d (MD5) Previous issue date: 2013 / Iron accumulation in the brain has been observed in both normal aging and in several neurodegenerative diseases. We have previously shown that brain iron loading results in persistent memory deficits, which are accompanied by oxidative stress. Due to the high metabolic rate of the nervous system, mitochondria are present in large numbers in nerve cells. It has been demonstrated that through fission and fusion of mitochondria, these organelles promote changes in their structure and this dynamic can affect mitochondrial function and vice-versa. Deficits in supplying energy to the synapses have been linked to neurodegenerative diseases and once the functionality of neural circuits is reduced, these cells may activate neuronal death cascades. Here, we analyzed the effects of neonatally iron treatment on the following targets: Dynamin-1-like protein (DNM1L) and Optic atrophy 1 (OPA1), proteins involved in regulating mitochondrial fission and fusion, respectively; Caspase 3, a key protease of the effector phase of apoptosis; and Synaptophysin, as a synaptic marker. Additionally, we investigated the effects of Cannabidiol (CBD), the main non-psychotropic component of Cannabis sativa, previously shown to improve memory in iron-treated rats, in reversing iron-induced effects on DNM1L, OPA1, caspase 3, and synaptophysin. Male rats received vehicle or iron carbonyl (30mg/kg) at postnatal days 12-14. At adulthood, they were treated with vehicle or CBD (10 mg/kg) for 14 days. Hippocampal and cortical protein levels and gene expression were quantified using western blotting analysis and RT-qPCR, respectively. Quantitative measurements of proteins were made using densities of individual proteins, normalized to the density of β-actin. On RT-qPCR, samples were normalized to three reference genes (GAPDH, HPRT1 and RPL13A). Western blotting results indicated that neonatal iron treatment induced a significant reduction of DNM1L in the hippocampus and OPA1 in the cortex. Iron was also shown to increase caspase 3 both in the hippocampus and cortex, which was accompanied by a significant reduction of synaptophysin levels in the hippocampus. CBD reversed iron-induced effects, bringing hippocampal DNM1L, caspase 3 and synaptophysin levels back to values comparable to the control group. The present results suggest that iron may affect mitochondrial dynamics, possibly trigging synaptic loss and apoptotic cell death. The reversion of these effects by CBD, indicates its potential neuroprotective effect. / O acúmulo de ferro no cérebro tem sido observado tanto no envelhecimento normal quanto em muitas doenças neurodegenerativas. Previamente, mostramos que a sobrecarga de ferro no cérebro resulta em déficits de memória persistentes, acompanhados por estresse oxidativo. Devido à elevada taxa metabólica do sistema nervoso, as mitocôndrias estão presentes em grande número em células nervosas. Tem sido demonstrado que, por meio da fissão e fusão, essas organelas promovem alterações na sua estrutura e essa dinâmica pode afetar a função mitocondrial e vice-versa. Déficits no fornecimento de energia para as sinapses têm sido associados a doenças neurodegenerativas e com a redução da funcionalidade de circuitos neurais essas células podem ativar cascatas de morte neuronal. No presente trabalho, foram analisados os efeitos do tratamento do ferro neonatal sobre os seguintes alvos: proteína 1 semelhante à dinamina (DNM1L) e proteína atrófica óptica 1 (OPA1), envolvidas na regulação de fissão e de fusão mitocondrial, respectivamente; caspase 3, uma protease essencial da fase efetora da apoptose; e sinaptofisina, um marcador sináptico. Além disso, nós investigamos os efeitos do canabidiol (CBD), principal componente não psicotrópico da Cannabis sativa, já mostrado capaz de melhorar a memória de ratos tratados com ferro, na reversão dos efeitos induzidos pelo ferro sobre as proteínas DNM1L, OPA1, caspase 3 e sinaptofisina. Ratos machos receberam veículo ou ferro carbonila (30mg/kg) do 12º ao 14º dia pós-natal. Na idade adulta, foram tratados com veículo ou CBD (10mg/kg) durante 14 dias. Os níveis proteicos e a expressão gênica no hipocampo e córtex foram quantificados através de Western blotting e RT-qPCR, respectivamente. A quantificação das proteínas foi realizada através da medida das densidades das bandas individuais, normalizadas pela densidade de β-actina. Para o RT-qPCR, as amostras foram normalizadas para 3 genes de referência (GAPDH, HPRT1 e RPL13A). Os resultados da análise protéica indicaram que o tratamento com ferro no período neonatal induziu redução de DNM1L no hipocampo e OPA1 no córtex. O ferro também aumentou os níveis de caspase 3 tanto no hipocampo quanto no córtex, acompanhado por redução dos níveis de sinaptofisina no hipocampo. O CBD reverteu os efeitos induzidos pelo ferro, trazendo os níveis hipocampais de DNM1L, caspase 3 e sinaptofisina de volta aos valores comparáveis ao grupo controle. Os resultados sugerem que o ferro pode afetar a dinâmica mitocondrial, possivelmente desencadeando perda sináptica e morte celular por apoptose. A reversão desses efeitos pelo CBD indica o seu potencial efeito neuroprotetor.