Parkinson ist eine neurodegenerative Erkrankung mit motorischen sowie nicht-motorischen Einschränkungen für die betroffenen Personen. Es wird von einer multifaktoriellen Ätiologie ausgegangen, bei der es zur Entstehung von Lewy-Körperchen kommt. Ein Hauptbestandteil dieser Körperchen ist das in Aggregaten vorliegende Protein Alpha-Synuclein (α-syn). Derartige neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson, Demenz mit Lewy-Körperchen sowie Multisystematrophie sind als Synucleinopathien zusammengefasst. Der durch die α-syn-Pathologie mögliche Einfluss auf die adulte Neurogenese wurde als mögliche Ursache oder zumindest als Beitrag zu den Gedächtnisstörungen genannt, die sowohl bei Patienten als auch in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit und der Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB) beobachtet werden. Im adulten Gehirn findet die Neurogenese einerseits in der subgranulären Zone (SGZ) des hippocampalen Gyrus dendatus (GD) und andererseits in der suventrikulären Zone des lateralen Ventrikels statt. Da Parkinson bei Tieren nicht hinreichend charakterisiert ist, ist die Verwendung eines geeigneten transgenen Mausmodells unerlässlich. Mäuse, die das Wildtyp-α-Syn unter dem Thy1-Promotor überexprimieren (Thy1-α-syn, Linie 61), zeigen frühe kognitive Defizite zusammen mit mehreren anderen charakteristischen motorischen und nicht-motorischen Symptomen.
Ziel dieser Arbeit war es, die neuralen Vorläuferzellen (NVZ), Neurone und Astrogliazellen im adulten Hippocampus in der Wildtyp-Maus und dem Mausmodell Thy1-α-syn, Linie 61 zu charakterisieren, quantifizieren und zwischen dem Wildtyp und dem Mausmodell zu vergleichen.
In dieser Studie wurde ein signifikanter Anstieg in der Anzahl der frühen Vorläuferzellen, d. h. der Pax6+/PCNA+ Zellen, im GD der Thy1-α-syn-Mäuse, sowohl im Alter von 6 und 16 Monaten, ermittelt. Die Anzahl der NVZ, d. h. der PCNA+ Zellen, ist in den 16, jedoch nicht in den 6, Monate alten Tieren im Vergleich zum WT signifikant erhöht. Während die Anzahl der späten Vorläuferzellen und Neurone, d. h. der Tbr2+/PCNA+ und NeuN+ Zellen, im GD der Thy1-α-syn-Mäuse im Vergleich zu den Kontrolltieren in beiden Altersgruppen nicht signifikant verändert war. Die stärkste Expression von phosphoryliertem α-syn konnte in den Regionen CA1 und CA3 gezeigt werden. Die Messung der GFAP-Pixelintensität ergab einen signifikanten Anstieg in den Hippocampusregionen CA1, SGZ, in der Molekularschicht und der polymorphzelligen Schicht in Thy1-α-syn-Mäusen im Vergleich zu den Kontrolltieren sowohl in den 6 und 16 Monate alten Tieren. Beim Vergleich der Verhältnisse von CA1 zur SGZ, Molekularschicht und polymorphzelligen Schicht zeigte sich jedoch kein Unterschied GFAP-Pixelintensität zwischen den Thy1-α-syn-Mäusen und den Kontrolltieren in beiden Altersgruppen, was auf eine Allgemeine, nicht ortsgebundene, Astrogliose in den Thy1-α-syn-Mäusen hinweist.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen eine Steigerung in der Anzahl der frühen neuralen Vorläuferzellen im adulten Hypocampus in einem Thy1-α-syn-überexprimierenden Mausmodell. Sie bilden die Grundlage für weitere Untersuchungen zur Pathogenese der PD im Tiermodell sowie zur Entdeckung wirksamer therapeutischer Maßnahmen gegen die kognitive Dysfunktion bei Morbus Parkinson und DLB.:1. Einleitung
2. Literaturübersicht
2.1 Alpha-Synuclein
2.1.1 Eigenschafften des Proteins
2.1.2 Synucleinopathien
2.2 Parkinson
2.2.1 Definition
2.2.2 Epidemiologie
2.2.3 Einteilung
2.2.4 Symptome
2.2.5 Pathogenese
2.2.6 Diagnostik
2.2.7 Therapie
2.3 Hippocampus
2.4 Neurogenese
2.4.1 Neurogenese im adulten Hippocampus
2.4.2 Neurogenese im Zusammenhang mit Synucleinopathien
2.5 Immunhistochemische Marker
2.5.1 PCNA und Ki67
2.5.2 Pax6
2.5.3 Nestin
2.5.4 Tbr2
2.5.5 NeuN und Tbr1
2.5.6 GFAP
2.6 Mausmodell
3. Publikation
3.1 Eigenanteil der Publikation
3.2 Publikation mit dem Titel: “Alpha-Synuclein Pathology Coincides With Increased Number of Early Stage Neural Progenitors in the Adult Hippocampus”
4. Diskussion
5. Zusammenfassung
6. Summary
7. Literaturverzeichnis
8. Danksagung
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:93203 |
| Date | 12 August 2024 |
| Creators | Bender, Hannah |
| Contributors | Universität Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 10.3389/fcell.2021.691580 |
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