CARM1 et PRMT1 sont 2 Protein Arginine MethylTransferases (PRMTs) impliquées dans la prolifération et dérégulées dans le cancer. La dimérisation est une caractéristique commune aux PRMTs. PRMT1 et CARM1 coopèrent dans la régulation des gènes mais il n'existe pas de données concernant un hétérodimère CARM1/PRMT1. Nous avons trouvé que PRMT1 et CARM1 sont surexprimées dans le cancer du poumon non à petites cellules et dans 2 lignées d'adénocarcinomes pulmonaires, A549 et H1299. Les siPRMT1 réduisent la prolifération cellulaire et facilitent la différentiation. Les siCARM1 produisent un effet similaire mais, comme ceci a déjà été décrit, suppriment l'expression de PRMT1 en plus de celle de CARM1. Ainsi, CARM1 peut-elle réduire la prolifération par un effet direct ou en inhibant PRMT1. Ce résultant souligne l'intérêt d'étudier la formation de l'hétérodimère CARM1/PRMT1. Nous avons trouvé que dans les cellules A549, CARM1 n'est pas phosphorylée sur la sérine 228, interagit avec PRMT1, méthyle les promoteurs de 2 gènes cibles (Sox2 et Nanog) et est localisée dans le noyau. Dans les cellules H1299, CARM1 est phosphorylée sur la sérine 228, n'interagit pas avec PRMT1, ne méthyle pas les promoteurs de Sox2 et Nanog et est localisée dans le cytoplasme. L'inhibition de la kinase MAP2K3 empêche la phosphorylation de CARM1 sur la sérine 228 et restaure l'interaction CARM1/PRMT1 dans les cellules H1299. En conclusion, l'invalidation de PRMT1 réduit la prolifération dans les cancers du poumon. L'invalidation de CARM1 réduit aussi la prolifération probablement par l'intermédiaire de la suppression de PRMT1. Nous suggérons que MAP2K3 est la kinase qui phosphoryle CARM1 sur la sérine 228 et que cette phosphorylation inhibe l'interaction CARM1/PRMT1. La formation de l'hétérodimère CARM1/PRMT1 pourrait constituer un moyen pour réguler l'activité de ces 2 enzymes / PRMT1 and CARM1 are 2 Protein Arginine MethylTransferases (PRMTs) implicated in cell proliferation and deregulated in cancer. Dimerisation is a conserved feature in the PRMT family. PRMT1 and CARM1 cooperate in gene regulation but CARM1/PRMT1 heterodimer is not yet characterised. We report that, PRMT1 and CARM1 are overexpressed in non-small cell lung cancer samples and in 2 lung adenocarcinoma cell lines, A549 and H1299. siPRMT1 reduce proliferation and promote differentiation. siCARM1 yield similar consequences but, as this was previously described, suppress PRMT1 expression in addition to CARM1 expression. Thus CARM1 might reduce proliferation by a direct effect or alternatively through PRMT1 suppression. This result reinforces the interest of investigating the CARM1/PRMT1 heterodimer formation. We found that in A549 cells, CARM1 is not phosphorylated at serine 228, interacts with PRMT1, methylates the promoter of 2 target genes (Sox2 and Nanog) and is localized in the nucleus. In H1299 cells, CARM1 is phosphorylated at serine 228, does not interact with PRMT1, does not methylate Sox2 and Nanog promoters and is localized in the cytoplasm. Inhibition of the kinase MAP2K3 prevents the phosphorylation of CARM1 at serine 228 and restores CARM1/PRMT1 interaction in H1299 cells. In conclusion, we propose that PRMT1 knock-down reduces proliferation in lung cancer. CARM1 knock-down reduces proliferation probably through the suppression of PRMT1. We suggest that MAP2K3 is the candidate kinase that phosphorylates CARM1 at serine 228 and that phosphorylation inhibits CARM1/PRMT1 interaction. CARM1/PRMT1 heterodimer formation might be a way of regulating the activities of these enzymes
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2013LORR0128 |
| Date | 16 October 2013 |
| Creators | Akoum, Rania El |
| Contributors | Université de Lorraine, Namour, Bernard |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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