Einleitung: Degenerativ-entzündliche Gelenkerkrankungen und insbesondere die
Osteoarthritis (OA) gehören zu den häufigsten orthopädischen Erkrankungen beim Pferd und führen in vielen Fällen zu langfristigen und teilweise dauerhaften Leistungseinschränkungen. Ätiologisch ist die OA bei jungen Pferden hauptsächlich auf ein akutes oder repetitives Trauma zurückzuführen, während bei älteren Pferden von einem chronisch-degenerativen Krankheitsprozess ausgegangen werden kann. Zahlreiche klinische Studien konnten vielversprechende Therapieerfolge mit der intraartikulären Anwendung von potenziell regenerativ wirkenden Therapeutika aus autologen und allogenen Blutprodukten oder mesenchymalen Stromazellen (MSC) in unterschiedlichen OA-Modellen darlegen. Allerdings besteht aufgrund der heterogenen Studienlage bisher weitgehend Unklarheit über den Langzeiterfolg dieser sogenannten Orthobiologika bei Pferden mit natürlich auftretender OA.
Zielsetzung: Die Zielsetzung dieser Arbeit war es, über eine statistische Aufarbeitung der Studienlage aus den Jahren 2007-2020 eine fundierte Aussage zu Langzeiterfolgen und zur Anwendungssicherheit von intraartikulär applizierten Orthobiologika bei natürlich auftretender OA beim Pferd zu treffen. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Anwendung von Orthobiologika eine sichere und effektive Therapieoption bei Pferden mit natürlich auftretender OA ist.
Methoden: Für die Beurteilung wurde ein systematisches Review der aktuell publizierten Literatur in englischer und deutscher Sprache der Jahre 2007 bis 2020 mit anschließender Meta-Analyse angefertigt und ausgewertet. Die Literaturrecherche erfolgte über öffentlich zugängliche, anerkannte Wissenschaftsplattformen unter Nutzung definierter Schlüsselwörter.
Es wurden zunächst alle klinischen Studien, die sich mit der Anwendung von Orthobiologika bei natürlich entstandener OA beim Pferd auseinandersetzen gesammelt und entsprechend festgelegter Ein- und Ausschlusskriterien selektiert. Für das systematische Review wurden klinische Studien, die eine intraartikuläre Behandlung mit MSC und/oder autologen Blutprodukten mit einer sechsmonatigen oder längeren Nachuntersuchungszeit der Pferde
erfasst. Verglichen wurde der Lahmheitsgrad, gemessen an den Erfolgen in Wettkämpfen, Rückkehr in den Turniersport oder der Nutzung auf dem ursprünglichen Leistungsniveau, vor und nach der intraartikulären Behandlung. Zudem wurden auftretende Nebenwirkungen nach der Behandlung dokumentiert. Für die Meta-Analyse wurden ausschließlich randomisierte und kontrollierte Studien (RCTs) genutzt. Exkludiert wurden in-vivo-Studien mit induzierter OA, invitro-
Studien oder Studien mit konventionellen Behandlungsmethoden. Jede Studie des
systematischen Reviews wurde auf systematische Fehler untersucht und auf das Biasrisiko gemäß den „Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)“-Leitlinien getestet. Um die Ergebnisse mittels der Methodik der Meta-Analyse zu vergleichen, wurde das Quotenverhältnis (Odds Ratio) mit einem 95 % Konfidenzintervall berechnet. In einem random-effects Modell wurde jede Studie mit ihrer geschätzten Effektgröße und dem entsprechenden Konfidenzintervall im Forest Plot grafisch dargestellt. Die Heterogenität wurde mit I² für die Studien berechnet und mit einem Ergebnis von I² > 50 % als signifikant eingestuft. Ein Ergebnis wurde als signifikant angesehen, wenn sich p < 0,05 darstellte.
Ergebnisse: Die elektronische und manuelle Recherche ergab insgesamt 271 Studien. Davon erfüllten 13 Studien die Einschlusskriterien für das systematische Review, wobei in fünf Studien die OA mit MSC behandeltet wurde. In acht der 13 Studien wurden autologe Blutprodukte verabreicht, davon wurde in drei Studien autologes konditioniertes Serum (ACS) angewandt. In den verbleibenden fünf Studien wurden zelluläre Eigenblutprodukte mit einer erhöhten Thrombozytenkonzentration verwendet. Insgesamt wurden bei zwei der 13 Studien
ein geringes Risiko für eine statistische Verzerrung festgestellt. Nach der intraartikulären Behandlung mit orthobiologischen Therapeutika wurde eine durchschnittliche Verbesserung des Lahmheitsgrades um 65 % erreicht, unabhängig von der Art des verwendeten Orthobiologikums. Elf der 13 Studien zeigten einen generellen positiven Effekt nach der Behandlung, mit Pferden die auf ihr ursprüngliches Leistungsniveau zurückkehrten. Vier der 13 Studien erwiesen sich geeignet für die Meta-Analyse und wurden mittels Forest Plot exprimiert. Hier wurde die Reduktion des Lahmheitsgrades der Behandlungs- und der Kontrollgruppe verglichen. Die Heterogenität der Langzeitstudien mit einem Beobachtungszeitraum von mindestens sechs Monaten war moderat mit einem Heterogenitätsindex von I² = 55 %. Alle Studien mit einem OR-Wert > 1 begünstigen die experimentelle Gruppe, was hier zutreffend war (OR 17,02; 95 % CI: 8,5474 bis 33,8849 p < 0,0001). In keiner Studie wurde die Grenze zur Unwirksamkeit überschritten, was darauf
hindeutet, dass der Behandlungseffekt in allen Studien als ähnlich eingeschätzt wurde. In der Langzeitbeobachtung führte die Anwendung von intraartikulär verabreichten orthobiologischen
Therapeutika zu einer Verringerung der Lahmheit bei 73 %, während die Lahmheit in der Kontrollgruppe bei 17 % reduziert wurde. Transiente Nebenwirkungen im Sinne eines sogenannten „joint flare“, einer aseptischen, entzündlichen Gelenkreaktion, waren in allen dokumentierten Fällen (n = 15, 3 %) der insgesamt 518 ausgewerteten Pferde überwiegend selbstlimitierend und führten in nur einem Fall aufgrund fehlender Aufrechterhaltung der Verblindung zu einem Studienausschluss.
Schlussfolgerung: Den eingeschlossenen Studien zufolge zeigten Pferde mit natürlich auftretender OA nach einer intraartikulären Behandlung mit orthobiologischen Therapeutika im Vergleich zur Kontrollgruppe im Langzeit-Follow-up einen signifikant geringeren Grad an Lahmheit bei hoher Anwendungssicherheit. Keines der Pferde zeigte nach Behandlung
signifikante Nebenwirkungen.:Inhaltsverzeichnis
Abbildungsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis
Tabellenverzeichnis
1. Einleitung
2. Literaturübersicht
2.1 Die Osteoarthritis beim Pferd
2.1.1 Ätiologie beim Pferd
2.1.2 Pathomechanismus der Osteoarthritis
2.1.3 Osteoarthritis auf zellulärer Ebene
2.1.4 Histologische Studien zur Osteoarthritis beim Pferd
2.2 Regenerative/-Orthobiologische Therapien bei Osteoarthritis
2.2.1 Das therapeutische Konzept orthobiologischer Therapieansätze
2.2.2 Behandlungsoptionen der Osteoarthritis beim Pferd
2.2.3 Osteoarthritis: Das Pferd als Modelltier
2.3 Evidenzbasierte Medizin
2.3.1 Definition der evidenzbasierten Medizin
2.3.2 Das Systematische Review
2.3.3 Risk of bias
2.3.4 Die Meta-Analyse
3. Publikation
4. Diskussion
4.1 Methodische Diskussion der Studienauswertung
4.2 Kritische Begutachtung verschiedener OA-Modelle
4.3 Heterogenität der Studien
4.3.1 Diversität der Behandlungsmethoden
4.3.2 Uneinheitliche Definition des Erfolgsmerkmals und der Untersuchung
4.4 Kritik an randomisierten, kontrollierten Studien
4.5 Kritik an der Meta-Analyse
4.6 Schlussfolgerung
5. Zusammenfassung
6. Summary
Literaturverzeichnis
Danksagung / Introduction: Degenerative-inflammatory joint diseases, specifically osteoarthritis (OA), are among the most common orthopedic diseases in horses and usually lead to long-term and even permanent performance limitations. Etiologically, OA in young horses is mainly caused by an acute or repetitive joint trauma, whereas chronic degenerative process is stated in older horses. Numerous clinical studies have been demonstrated promising therapeutic success by intra-articular application of potentially regenerative therapeutics derived from autologous and allogeneic blood products or mesenchymal stromal cells (MSCs) in different OA models. However, the long-term success of these so named orthobiologics in horses with naturally
occurring OA is controversially discussed due to the heterogeneity of studies.
Objectives: The objective of this study was a statistical analysis of published literature between the years 2007-2020 regarding long-term success and safety of intraarticular orthobiologics in naturally occurring OA in horses. It was hypothesized that the use of orthobiologics is a safe and effective therapeutic option in horses with naturally occurring OA. Material and Methods: For assessment, a systematic review of the currently published literature in English and German from 2007-2020 with subsequent meta-analysis was performed and evaluated. The literature search was conducted via publicly available, recognized scientific platforms using defined keywords. First, all clinical studies dealing with the use of orthobiologics in naturally occurring OA in horses were reviewed and selected according to defined inclusion and exclusion criteria. All clinical trials that included intraarticular treatment with MSCs and/or autologous blood products with an at least six-month follow-up were included in the systematic review. The degree of lameness prior and after intraarticular treatment was evaluated (comparison of the success rate, horses working on competition, horses working at trainings level, lame free horses). In addition, any adverse effects that occurred after treatment were documented. For meta-analysis only randomized controlled trials (RCTs) were included. In vivo studies with chemically or experimentally induced OA, in vitro studies or studies used conventional treatments were excluded. Each study included in the systematic review was examined to the risk of bias according to the „preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses (PRISMA)” guidelines. To compare dichotomous outcomes via meta-analysis, an odds ratio (OR) with 95 % confidence
interval (CI) was calculated. A random-effects model was used describing the overall outcome in a forest plot. The I² statistic was used to assess heterogeneity with a result of I² > 50 % classified as significant. Overall, a result was considered significant with p < 0,05. Results: The initial electronic and manual research resulted in a total of 271 studies. Of these, 13 studies met the inclusion criteria for the systematic review, whereof five studies used MSCs as an orthobiologic treatment option. In three of the 13 studies administered autologous conditioned serum (ACS) and the remaining five studies used cellular autologous blood products with an increased platelet concentrate. Overall, two studies considered to be at a low
risk of bias. After intra-articular treatment with orthobiologic therapeutics, an average
improvement of 65 % in lameness was achieved, regardless the type of orthobiologic agent used. Eleven of the 13 studies showed a general positive effect after treatment with horses returning to their original performance level. Four of the 13 studies proved suitable for metaanalysis and were expressed using forest plot. The reduction in the degree of lameness between the treatment and control groups was compared. There was moderate heterogeneity in the long-term studies with an observation period of at least six months, I² = 55 %. All studies
with an OR value > 1 favor the experimental group, which was appropriate here (OR 17,02; 95 % CI: 8,5474 to 33,8849 p < 0,0001). No study crossed the line into ineffectiveness, indicating that the treatment effect was considered similar among the studies. In the long-term follow-up, the use of intraarticularly administered orthobiologics led to a reduction in lameness in 73 % reduction in lameness, while lameness was reduced in 17 % in the control group. All documented cases (n = 15, 3 %) of the total 518 horses evaluated experienced transient adverse effects, also referred to as “joint flare”, an aseptic, inflammatory, and in most cases
self-limiting joint reaction. One case resulted in exclusion from the study because blinding could not be maintained. Conclusion: According to the included studies, horses with naturally occurring OA after intraarticular
treatment with orthobiologic therapeutics demonstrated a significantly lower degree of lameness at long-term follow-up compared to the control group, with a high level of safety of use. None of the horses showed significant side effects after treatment.:Inhaltsverzeichnis
Abbildungsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis
Tabellenverzeichnis
1. Einleitung
2. Literaturübersicht
2.1 Die Osteoarthritis beim Pferd
2.1.1 Ätiologie beim Pferd
2.1.2 Pathomechanismus der Osteoarthritis
2.1.3 Osteoarthritis auf zellulärer Ebene
2.1.4 Histologische Studien zur Osteoarthritis beim Pferd
2.2 Regenerative/-Orthobiologische Therapien bei Osteoarthritis
2.2.1 Das therapeutische Konzept orthobiologischer Therapieansätze
2.2.2 Behandlungsoptionen der Osteoarthritis beim Pferd
2.2.3 Osteoarthritis: Das Pferd als Modelltier
2.3 Evidenzbasierte Medizin
2.3.1 Definition der evidenzbasierten Medizin
2.3.2 Das Systematische Review
2.3.3 Risk of bias
2.3.4 Die Meta-Analyse
3. Publikation
4. Diskussion
4.1 Methodische Diskussion der Studienauswertung
4.2 Kritische Begutachtung verschiedener OA-Modelle
4.3 Heterogenität der Studien
4.3.1 Diversität der Behandlungsmethoden
4.3.2 Uneinheitliche Definition des Erfolgsmerkmals und der Untersuchung
4.4 Kritik an randomisierten, kontrollierten Studien
4.5 Kritik an der Meta-Analyse
4.6 Schlussfolgerung
5. Zusammenfassung
6. Summary
Literaturverzeichnis
Danksagung
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:91674 |
| Date | 28 May 2024 |
| Creators | Mayet, Anna |
| Contributors | Universität Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | info:eu-repo/semantics/acceptedVersion, doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | https://doi.org/10.3389/fvets.2023.1125695 |
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