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Previous issue date: 2015-03-03 / Malaria is a serious endemic disease caused by parasites of the genus Plasmodium, which
affects much of the population, especially in tropical and subtropical areas. Currently, drug
therapy makes use of artemisinin or its derivatives associated with a second anti-malarial drug.
The shortage of new treatments as well as the spread of parasite resistance to drugs currently
available, makes urgent the search and discovery of new targets and new antimalarial drugs.
The enzyme deoxyuridine triphosphatase (dUTPase) of Plasmodium falciparum plays an
important role in maintaining balance between 2'-deoxyuridine 5'-triphosphate (dUTP) and 2'-
deoxitimina 5'-triphosphate (dTTP) in order to avoid the erroneous incorporation uracil on the
DNA tape. Thus, the enzyme dUTPase is a potential target for the development of new drugs,
and has been validated for the organisms Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae and
Mycobacterium smegmatis. This study aimed to carry out quantitative studies of the relationship
between structure and activity (QSAR) to a series of β-branched nucleoside inhibitors
PfdUTPase, in order to generate robust and predictive models to predict compounds activity
untested and that may help to elucidate the important structural requirements for the affinity of
this class of compounds. For this, there was the hologram QSAR analysis (HQSAR),
comparative molecular field analysis (CoMFA) and comparative molecular similarity index
analysis (CoMSIA). For studies of CoMFA and CoMSIA were tested two methods of
calculation of partial charges, the empirical method Gasteiger-Huckel and the semi-empirical
method AM1-BCC. Were also tested three structural alignment strategies based on the binder:
maximum common substructure, based on the overlap of molecular volumes, and on the basis
of morphological similarities; and a strategy based on the 3D coordinates of the enzymeinhibitor
complex (molecular docking). The QSAR models generated showed good robustness
and external predictability, showing good power correlation and prediction of affinity. The
HQSAR contribution maps and contour maps of the CoMFA and CoMSIA indicated the
importance of certain groups for affinity, such as the importance of the presence of at least two
of trityl rings that contribute both sterically as hydrophobically to interact with the hydrophobic
site of the parasite enzyme, non-existent in the human enzyme. The drug design based on
information obtained from 2D and 3D QSAR, generated 121 molecules grouped into 18
clusters. Two hits with approximate power to one of the most active compounds of the series
stood out by presenting appropriate physicochemical properties. / A malária é uma doença endêmica grave, causada por parasitos do gênero Plasmodium, que
afeta grande parte da população, em especial nas áreas tropicais e subtropicais. Atualmente, o
tratamento farmacológico faz uso de artemisinina ou de seus derivados associado a um segundo
fármaco antimalárico. A escassez de novos tratamentos assim como a disseminação da
resistência do parasito aos fármacos atualmente disponíveis, torna urgente a busca e descoberta
de novos alvos e novos fármacos antimaláricos. A enzima deoxiuridina trifosfatase (dUTPase)
de Plasmodium falciparum desempenha um papel importante na manutenção do equilíbrio entre
2’-desoxiuridina 5’-trifosfato (dUTP) e 2’-deoxitimina 5’-trifosfato (dTTP), a fim de evitar a
incorporação errônea de uracila na fita do DNA. Dessa forma, a enzima dUTPase é um alvo
potencial para o desenvolvimento de novos fármacos, e já foi validada para os organismos
Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae e Mycobacterium smegmatis. Este trabalho teve
como objetivo a realização de estudos quantitativos de relação entre estrutura e atividade
(QSAR) para uma série de nucleosídeos β-ramificados inibidores da PfdUTPase, com a
finalidade de se gerar modelos robustos e preditivos para predizer a atividade de compostos não
testados e que possam auxiliar na elucidação dos requisitos estruturais importantes para a
afinidade desta classe de compostos. Para isso, realizou-se a análise de holograma QSAR
(HQSAR), análise comparativa de campos moleculares (CoMFA) e a análise comparativa dos
índices de similaridade molecular (CoMSIA). Para os estudos de CoMFA e CoMSIA, foram
testados dois métodos de cálculo de cargas parciais, o método empírico Gasteiger-Huckel e o
método semi-empírico AM1-BCC. Foram também testadas três estratégias de alinhamento
estrutural baseadas no ligante: máxima subestrutura comum, baseada na sobreposição de
volumes moleculares, e em função da similaridade morfológica; e uma estratégia baseada nas
coordenadas 3D do complexo enzima-inibidor (docking molecular). Os modelos de QSAR
gerados apresentaram boa robustez e preditividade externa, demostrando bom poder de
correlação e predição da afinidade. Os mapas de contribuição de HQSAR e os mapas de
contorno do CoMFA e CoMSIA indicaram a importância de determinados grupos para a
afinidade, como por exemplo, a importância da presença de ao menos dois anéis tritila que
contribuem tanto estericamente como hidrofobicamente para interação com o sítio hidrofóbico
da enzima do parasito, inexistente na enzima de humanos. O planejamento de fármacos baseado
nas informações obtidas do QSAR 2D e 3D, gerou 121 moléculas agrupadas em 18 clusters.
Dois hits com potência aproximada a um dos compostos mais ativos da série se destacaram por
apresentar propriedades físico-químicas apropriadas.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.bc.ufg.br:tede/5105 |
| Date | 03 March 2015 |
| Creators | Nascimento, Marília Nunes do |
| Contributors | Andrade, Carolina Horta, Andrade, Carolina Horta, Del Cistia, Catarina de Nigris, Cravo, Pedro Vitor Lemos |
| Publisher | Universidade Federal de Goiás, Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas (FF), UFG, Brasil, Faculdade Farmácia - FF (RG) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFG, instname:Universidade Federal de Goiás, instacron:UFG |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 824936988196152412, 600, 600, 600, 6010281161524209375, 6997636413449754996 |
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