La nefropatia diabètica és una complicació secundària greu de la diabetis i es desenvolupa en el 35% d'aquests pacients. Estudis d'agrupació familiar han suggerit que aquesta malaltia podria estar subjecta a un component genètic.Aquesta tesi s'ha centrat en l'estudi de la influència de 6 polimorfismes de gens del sistema renina-angiotensina amb la progressió de la nefropatia, i amb la mortalitat en diàlisi de pacients diabètics de tipus 2. També s'ha inclòs un estudi preliminar que explora la relació entre els polimorfismes i la instauració de la nefropatia.La classificació genotípica dels pacients s'ha dut a terme mitjançant la tècnica de PCR-RFLP o bé PCR a temps real. S'han genotipat els següents polimorfismes: I/D del gen que codifica per l'enzim convertidor d'angiotensina I (ACE1), p.M235T del gen que codifica per l'angiotensinogen (AGT), g.1166A>C del gen que codifica pel receptor d'angiotensina II de tipus 1 (AGTR1), c.186+2053G>A, c.439+4C>T i c.1542-361C>G del gen que codifica per l'enzim convertidor d'angiotensina I de tipus 2 (ACE2).La influència dels polimorfismes sobre la mortalitat en diàlisi s'ha estudiat mitjançant una anàlisi de la supervivència amb models de regressió de Cox multivariant amb 100 pacients diabètics de tipus 2 que havien iniciat tractament amb diàlisi al nostre centre hospitalari. A la regressió de Cox individual de cada polimorfisme, l'I/D de l'ACE1 i el p.M235T de l'AGT van presentar efectes significatius sobre la mortalitat. Concretament el genotip DD va explicar un augment del risc de mortalitat de 3,5 (1,3 - 9,9) vegades el dels pacients II, i el genotip MM al seu torn va explicar un augment del risc de mortalitat de 3,8 (1,2 - 12,4) vegades el dels pacients TT. En l'estudi conjunt dels polimorfismes es va observar que el nombre d'al·lels D (I/D), M (p.M235T) i G (c.186+2053G>A) que tenia un pacient determinava de forma estadísticament significativa un increment del risc de morir (p=0,002) de tal forma que els pacients amb els sis al·lels de risc tenien una probabilitat de morir 11 vegades superior als que no en tenien cap. La influència dels polimorfismes sobre la progressió de la nefropatia una vegada ja establerta es va estudiar mitjançant models de Cox i de regressió lineal multivariant amb 320 pacients diabètics de tipus 2 diagnosticats d'insuficiència renal crònica d'estadis 1-3. Pel que fa a l'estudi individual dels polimorfismes, es va observar una relació estadísticament significativa entre el pendent de disminució d'MDRD i els polimorfismes p.M235T de l'AGT, c.186+2053G>A i c.1542-361C>G de l'ACE2 -els dos darrers únicament en els homes-. Aquesta relació va ser encara més intensa amb els pacients amb velocitat de filtració glomerular encara conservada (> 60 mL/min/1,73 m2) a la primera visita. L'estudi conjunt dels polimorfismes va mostrar que la combinació d'al·lels que millor estimava la progressió de la nefropatia (p=0,0005) era la formada per D (I/D), M (p.M235T) i A (c.186+2053G>A). El fet de tenir els 6 al·lels de risc respecte no tenir-ne cap, explicava una pèrdua anual de la velocitat de filtració glomerular de -5,2 mL/min/1,73 m2.Finalment, la influència dels polimorfismes sobre l'establiment de la nefropatia es va estudiar mitjançant models de regressió logística multivariant amb 227 casos i 69 controls. No es va poder evidenciar cap efecte genètic en la instauració de la nefropatia.Els resultats presentats en aquesta tesi posen de manifest que els polimorfismes I/D, p.M235T, c.186+2053G>A i en menor importància c.1542-361C>G actuen conjuntament influint en la mortalitat dels pacients diabètics de tipus 2 en diàlisi i en la progressió de la nefropatia. Per contra, no hem pogut demostrar que estiguin relacionats en la susceptibilitat a desenvolupar la nefropatia. / Diabetic nephropathy is a severe secondary complication of diabetes that is developed in 35% of these patients. Studies of family association have suggested that this illness could be subject to a genetic component.This thesis studies the influence of 6 polymorphisms of the renin-angiotensin system genes on the progression of the nephropathy, and mortality in dialysis of type 2 diabetic patients. It has also been included a preliminary study that explores the relationship between these polymorphisms and the development of nephropathy.The genotypic classification of the patients has been carried out through PCR-RFLP or real time PCR. The following polymorphisms have been genotyped: I/D of the angiotensin-converting enzyme gene (ACE1), p.M235T of the angiotensinogen gene (AGT), g.1166A>C of the type1 angiotensin II receptor type 1 gene (AGTR1) and c.186+2053G>A, c.439+4C>T and c.1542-361C>G of the angiotensin-converting enzyme 2 gene (ACE2).The influence of these polymorphisms on mortality in dialysis has been studied through Cox regression analysis with 100 type 2 diabetic patients that began dialysis in our Hospital. The individual Cox regressions of each polymorphism, I/D (ACE1) and p.M235T (AGT) showed significant effects on mortality. Specifically, DD genotype explained an increased mortality risk of 3,5 (1,3 - 9,9) times that of II patients, and MM genotype explained an increased mortality risk of 3,8 (1,2 - 12,4) times that of TT patients. In the combined study of polymorphisms it was observed that the number of D (I/D), M (p.M235T) and G (c.186+2053G>A) alleles that a patient carries determined the mortality risk (p=0,002): patients with the six risk-alleles had a probability of death 11 times that of those patients without any risk-allele.The influence of the polymorphisms on nephropathy progression was studied through Cox and linear regression multivariate analysis with 320 type 2 diabetic patients diagnosed of chronic kidney disease from stages 1 to 3. Regarding the individual study of polymorphisms, a statistically significant relationship was observed between the glomerular filtration rate slope decrease and p.M235T (AGT), c.186+2053G>A and c.1542-361C>G (ACE 2). This relationship was still more intense with patients that presented with a preserved glomerular filtration rate (> 60 mL/min/1,73 m2) in their first visit. The combined study of polymorphisms showed that the combination of D (I/D), M (p.M235T) and T (c.186+2053G>A) alleles best predicted progression (p=0,0005): patients with the six risk alleles had an annual loss of glomerular filtration rate of -5,2 mL/min/1,73 m2 with respect to those patients without any risk-allele.Finally, the influence of the polymorphism on the development of nephropathy was studied through multivariate logistical regression analysis with 227 cases and 69 controls. No genetic effect was found.The results presented in this thesis bring to light that I/D, p.M235T, c.186+2053G>A and c.1542-361C>G polymorphisms act together influencing on the mortality of type 2 diabetic patients in dialysis and in nephropathy progression. In return, we have not been able to prove their relationship with the development of nephropathy.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/3617 |
| Date | 10 December 2009 |
| Creators | Padró i Miquel, Ariadna |
| Contributors | Alía Ramos, Pedro, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | Catalan |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
Page generated in 0.003 seconds