Dans la perspective de trouver de nouvelles thérapies dans le traitement du diabète de type II, non insulino-dépendant, le Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) constitue un excellent candidat. Si son mécanisme d'action est bien connu, il reste toutefois à résoudre de grands problèmes fondamentaux, avant de le substituer aux molécules utilisées pour une telle pathologie. En particulier, la compréhension de la liaison du GLP-1 à son récepteur demeure un point crucial. Une meilleure connaissance des structures du ligand et du récepteur sont nécessaires. De plus, ce peptide ne peut être utilisé dans sa forme native, dû à une inactivation rapide par les protéases.<br /><br />Pour essayer d'augmenter la stabilité du peptide, et en tenant compte des positions clés définies dans la littérature, plusieurs analogues du GLP-1-(7-37) sont conçus, et synthétisés. Ils possèdent principalement des pharmacomodulations au niveau de la partie N-terminale. Des substitutions sont également réalisées dans la partie centrale du peptide, permettant de vérifier certaines hypothèses concernant sa conformation. Considérant les résultats de liaison et d'efficacité in vitro, certains analogues sont sélectionnés pour des études in vivo d'activité et de stabilité métabolique. Le [a8,desR36]GLP-1-(7-37) se distingue des autres tant par sa grande stabilité que son efficacité, supérieure à la molécule native. Ce composé est en phase de développement pré-clinique.<br /><br />Parallèlement, la conformation de chaque analogue est étudiée (CD, IR) et ainsi, confrontée aux résultats in vitro, il est possible de proposer une conformation bioactive.<br /><br />Enfin, pour appréhender plus en avant les mécanismes de liaison du peptide avec son récepteur spécifique, la modélisation moléculaire du récepteur fait ressortir quelques hypothèses quant à la localisation probable de l'interaction hormone-récepteur. Des analyses biophysiques et la synthèse de fragments du récepteur, ont permis d'étayer de telles hypothèses.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00003484 |
| Date | 05 November 1999 |
| Creators | Sarrauste de Menthière, Cyril |
| Publisher | Université Montpellier I |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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