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Previous issue date: 2016-03-01 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / In the first chapter of this thesis we demonstrate, in a review article, some of the
successful strategies employed in the construction of Bacillus Calmette-Guérin (BCG)
vaccines, among others being: overexpression of promising Mycobacterium tuberculosis
(Mtb) immunodominant antigens already expressed by BCG introduction of Mtb
immunodominant antigens not expressed by BCG, such as antigens in the regions of
difference (RD) 1 thru 16; combination of overexpression and introduction of novel antigens
to BCG; BCG modification to skew immune response toward TCD8+, as for example
recombinant BCG (rBCG) expressing cytokines. In the second chapter, we demonstrate that
the recombinant fusion protein CMX is capable of aggregating important immunogenic
properties to vaccine vectors, by inducing an effective response for the control of Mtb
infection in the mouse tuberculosis infection model. It is hypothesized that the introduction
of the rCMX protein in the BCG vaccine could add immunological properties that are absent
in BCG, thus leading to the induction of important cell populations for the control of Mtb
infection. Our results demonstrate that the introduction of the rCMX in the BCG vaccine,
resulting the recombinant BCG vaccine (rBCG-CMX) was an important factor for the
observed Th1 and Th17 responses, as well as polyfunctional cells, that could be responsible
for the reduced inflammatory lesions seen in the lungs of Mtb infected BALB/c mice,
significantly reducing the bacillary load in comparison to in comparison to mice immunized
with BCG Moreau vaccine. Lastly, in the third chapter of this thesis we propose that rCMX
protein could be responsible for modulating the BCG vaccine to activate a more adequate
and protective innate immunity. Our results show that the rBCG-CMX vaccine induces the
activation of alveolar macrophages by means of expression of activation-associated
molecules CD86 and CD206. The increase in the expression of those molecules are
accompanied by the production of TGF-β e IL-1α which in turn could be responsible for the
decreased necrosis and higher apoptosis induction promoted by rBCG-CMX vaccination.
This phenomenon could be providing a higher cellular survival rate of the recombinant
vaccine, leading to a better processing and presentation by MHC-II. As rCMX was shown to induce the production of IL-1α, IL-6 e TGF-β by a pathway that seems to involve the
participation of TLR-4, we hypothesize that this recombinant protein could be modulating
the BCG vaccine to induce a more appropriate and protectiveresponse for Mtb infection. / A Tuberculose (Tb) é uma doença infecto contagiosa, causada pelo Mycobacterium
tuberculosis (Mtb). Apesar de ser uma doença antiga, a Tb continua sendo um dos principais
problemas de saúde pública. A Organização Mundial de Saúde acredita que cerca de um
terço da população mundial está infectado com Mtb, gerando milhões de mortes por ano.
Uma das medidas que podem melhorar a prevenção e bloquear a transmissão do Mtb é o
desenvolvimento de novas vacinas que previnam o estabelecimento e a progressão da TB em
humanos. Embora exista a vacina BCG que é eficiente contra formas graves de TB na
infância, existe a necessidade do desenvolvimento de novas vacinas para controlar a
disseminação da TB, que sejam mais eficientes e seguras que a BCG. Com este intuito, o
objetivo deste trabalho é avaliar a proteção e a modulação da resposta imune induzida por
BCG recombinante expressando espítopos imunodominantes Ag85C, MPT-51 e HspX do
Mycobacterium tuberculosis induzida em modelo murino. Nossos resultados demonstram
que a inserção da proteína CMX na vacina BCG recombinante (rBCG-CMX) foi um fator
determinante para indução de resposta Th1 e Th17, além de células polifuncionais que
possivelmente foram responsáveis pela redução das lesões inflamatórias no pulmão de
camundongos BALB/c, reduzindo significantemente a carga bacilar em comparação com
imunização com BCG Moreau. Além disso mostramos neste trabalho que a proteína rCMX
é capaz de modular a vacina BCG e ativar a imunidade inata para a indução de uma melhor
resposta protetora. Nossos resultados demonstram que a vacina rBCG-CMX induz ativação
de macrófagos pulmonares por meio da expressão de moléculas de ativação CD86 e CD206.
O aumento da expressão dessas moléculas é acompanhada por produção de TGF-β e IL-1α,
sendo prováveis responsáveis pela menor indução de necrose e maior indução de apoptose
pela vacina rBCG-CMX. Este fenômeno pode estar proporcionando a esta vacina maior
capacidade de sobrevivência celular, colaborando para um melhor processamento e
apresentação por MHC-II. Devido a proteína rCMX ser capaz de induzir produção de IL-1α,
IL-6 e TGF-β por uma via que parece haver a participação de TLR-4. In vivo demonstramos
que a vacina rBCG-CMX depende de TLR-2 e TLR-4 para induzir respostas Th1 e Th17,
após imunização de camundongos com esta vacina. Neste trabalho hipotetizamos que a
proteína CMX pode modular a resposta imune inata e adaptativa, por uma via em que há a
participação do TLR-4. Esta pode ser a via pela qual a CMX, quando expressa por BCG
favorece uma boa resposta protetora em animais desafiados com Mtb.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.bc.ufg.br:tede/5550 |
| Date | 01 March 2016 |
| Creators | Costa, Adeliane Castro da |
| Contributors | Junqueira-Kipnis, Ana Paula, Kipnis, André, Kipnis, Ana Paula Junqueira, Santana, Jaime Martins de, Leite, Luciana Cezar Cerqueira, Stefani, Mariane Martins de Araújo, Celes, Mara Rúbia Nunes |
| Publisher | Universidade Federal de Goiás, Programa de Pós-graduação em Medicina Tropical e Saúde Publica (IPTSP), UFG, Brasil, Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública - IPTSP (RG) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFG, instname:Universidade Federal de Goiás, instacron:UFG |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 6085308344741430434, 600, 600, 600, 600, -7769011444564556288, 5989919188376747614, -2555911436985713659 |
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