Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / L'objectif de ce projet est d'approfondir la connaissance du site actif de la Esélectine en synthétisant un inhibiteur rigide dont le design a été élaboré à partir de
la modélisation moléculaire.
La littérature rapporte, depuis quelques années, un grand nombre de
composés imitant le ligand naturel (SLex) de la E-sélectine. Les conclusions qui
découlent de cette large bibliographie sont que deux pharmacophores sont
essentiels à la liaison entre le Slex et la E-sélectine : le diol gauche en position 2 et
3 de la partie fucose et le groupement carboxyle chargé négativement de la partie
acide neuraminique. C'est en utilisant le modèle de l'interaction entre SLex et la Esélectine développé par Kogan18que le design d'un inhibiteur de la E-sélectine a
été réalisé. Tout d'abord, la distance qui sépare les groupes hydroxyles du groupe
carboxylate a été déterminée. A partir de cette mesure un espaceur a été imaginé.
Celui-ci doit remplir deux contraintes : il doit tout d'abord maintenir les deux groupes
fonctionnels, essentiels à l'interaction entre SLex et la E-sélectine, à la bonne
distance et ensuite il doit les retenir dans la bonne orientation afin de maximiser
leurs interactions avec les acides aminés appropriés de la protéine. D'après les
études de modélisation effectuées dans notre laboratoire, le squelette
perhydrophénantrène remplit très bien ces exigences.
La synthèse de l'inhibiteur projeté débute donc par la préparation du
squelette perhydrophénantrène qui est accessible par la méthode de
Deslongchamps. Le tricycle CAC de Deslongchamps est préparé par une réaction
de Diels-Alder intramoléculaire sur un macrocycle à 14 membres. Celui-ci est
préparé par couplage d'un diène avec un diénophile grâce à des connecteurs
malonate. Les connecteurs malonate du tricycle CAC sont alors transformés en diène
correspondant via une élimination de séléniures. Le diène résultant est ensuite
oxydé à la dicétone correspondante et cette dernière est monoréduite pour donner
l'hydroxycétone attendue. Malheureusement, par manque de temps et
d'intermédiaires avancés, le travail s'est arrêté à ce point. La stratégie élaborée
pour terminer la synthèse prévoyait l'introduction d'une chaîne oxy-acétique via une
alkylation de la fonction alcool suivie de l'énolisation sous contrôle cinétique de la
cétone et oxydation par le réactif de Davis pour donner l'ot-hydroxeétone
correspondante. Finalement, une réduction de celle-ci avec NaBH4 devrait conduire
au diol désiré.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/33084 |
| Date | 04 1900 |
| Creators | Chan, Sine Mie Monique |
| Contributors | Gravel, Denis |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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