Abstract
Heart failure (HF) and aortic valve stenosis (AS) are complex disorders affected by functional alterations and actively regulated remodelling of the heart and the aortic valve, respectively. In addition to structural proteins, such as collagens and elastin, the extracellular matrix (ECM) in the heart and the aortic valve comprises non-collagenous factors that are not strictly involved in the architecture but may modulate cardiac and valvular remodelling. In the present study the expression of non-collagenous fibrosis- and calcification-related ECM proteins was investigated in HF-associated cardiac remodelling from different origins as well as in fibrocalcific aortic valve disease leading to AS.
The experimental models of pressure overload, myocardial infarction (MI) and chronic renal failure were used to study the cardiac expression of bone morphogenetic protein (BMP)-2, BMP-4, bone sialoprotein, matrix Gla protein (MGP), osteoactivin, osteopontin, periostin and/or pleiotrophin in vivo in cardiac remodelling. Human aortic valves, obtained from patients undergoing valve replacement, were studied to characterize the valvular expression of BMP-2, BMP-4, bone sialoprotein, MGP, osteoactivin, osteopontin, osteoprotegerin, periostin, pleiotrophin, and thrombospondins (TSPs) 1-4 in the different stages of fibrocalcific aortic valve disease.
Left ventricular (LV) MGP expression was upregulated in vivo in non-uremic cardiac remodelling. In vitro results indicate that angiotensin II elevates MGP expression in cardiomyocytes and fibroblasts. Periostin gene expression was induced in cardiac but not in aortic valve remodelling and the cardiac induction in chronic renal insufficiency was associated with LV hypertrophy and blood pressure as well as the cardiac gene expression of other fibrosis-related genes. Bone sialoprotein and osteopontin were expressed in the aortic valves in parallel with calcification, and also in distinct models of cardiac remodelling. Osteoprotegerin protein expression in stenotic valves was weak regardless of a simultaneous increase in gene expression. BMPs were downregulated in AS and no change in LV gene expression was detected in uremic cardiac remodelling. All the studied TSPs were expressed in human aortic valves, and especially the expression of TSP-2 was shown to increase in fibrocalcific aortic valves simultaneously with decreased activation of the Akt/nuclear factor (NF)-κB-pathway.
This study delineates distinct expression patterns of non-collagenous ECM proteins in pathological tissue remodelling in the heart and in the aortic valve, and thus emphasizes the role of ECM proteins as an important modulator of cardiac and aortic valve remodelling. / Tiivistelmä
Sydämen vajaatoiminnan ja aorttastenoosin taudinkuvaan kuuluvat toiminnallisten muutosten ohella aktiivisesti säädellyt soluväliaineen muutokset sydämen ja aorttaläpän rakenteessa. Soluväliaineen rakenteen muodostavien kollageenien ja elastiinin lisäksi soluväliaineessa on rakenteeseen kuulumattomia proteiineja. Tässä väitöskirjassa tutkittiin sidekudoksen kertymiseen ja kudosten kalkkiutumiseen osallistuvia soluväliaineen proteiineja sydämen vajaatoiminnassa sekä aorttastenoosiin johtavassa kalkkiuttavassa aorttaläppäviassa.
Tutkimuksessa selvitettiin sydämen soluväliaineen proteiinien ilmentymistä painekuormituksen, sydäninfarktin ja pitkäaikaisen munuaisten vajaatoiminnan koemalleissa rotalla. Tutkittavia proteiineja olivat luun morfogeneettiset proteiinit 2 ja 4, luun sialoproteiini, matriksin Gla proteiini (MGP), osteoaktiviini, osteopontiini, periostiini ja pleiotropiini. Edellä mainittujen proteiinien lisäksi osteoprotegeriinin ja trombospondiinien 1-4 ilmentymistä tutkittiin kalkkiuttavan aorttaläppävian eri kehitysvaiheissa. Aorttaläpät oli kerätty tekoläppäleikkauspotilailta.
Sydämessä MGP:n ilmentyminen lisääntyi kaikissa muissa paitsi munuaisten vajaatoiminnan koemallissa. Angiotensiini II nosti MGP:n ilmentymistä sydänlihassoluissa ja sidekudossoluissa. Periostiinin ilmentyminen lisääntyi sydämen uudelleenmuovautumisessa, muttei aorttaläppäviassa. Lisäksi munuaisten vajaatoiminnan aiheuttama periostiinin ilmentymisen muutos sydämessä liittyi sekä sydämen kasvuun, verenpaineen nousuun että muiden sidekudosta muokkaavien proteiinien ilmentymiseen. Luun sialoproteiinin ja osteopontiinin ilmentymiset erosivat toisistaan erilaisissa sydämen vajaatoiminnan malleissa, mutta aorttaläpissä niiden molempien ilmentyminen oli suhteessa läpän kalkkiutumiseen. Osteoprotegeriinin geenin ilmentyminen lisääntyi kalkkiutuneissa aorttaläpissä vaikkakin proteiinin määrä pysyi vähäisenä. Luun morfogeneettisten proteiinien ilmentyminen oli alentunut sairaissa läpissä, muttei sydämessä munuaisten vajaatoiminnan aikana. Aorttaläpissä ilmennettiin kaikkia trombospondiineita, joista trombospondiini-2:n ilmentyminen kasvoi sairaissa aorttaläpissä. Kalkkiutuneissa läpissä solunsisäinen Akt/NF-κB–signaalinvälitysjärjestelmä oli vaimentunut.
Tutkimus osoittaa, että soluväliaineen proteiinien ilmentymistä säädellään eri tavoin sydämen vajaatoiminnassa ja aorttastenoosissa kudoksen uudelleenmuovautumisprosessin aikana.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:oulo.fi/oai:oulu.fi:isbn978-951-42-9902-5 |
| Date | 04 September 2012 |
| Creators | Pohjolainen, V. (Virva) |
| Contributors | Ruskoaho, H. (Heikki), Rysä, J. (Jaana) |
| Publisher | Oulun yliopisto |
| Source Sets | University of Oulu |
| Language | English |
| Detected Language | Finnish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, © University of Oulu, 2012 |
| Relation | info:eu-repo/semantics/altIdentifier/pissn/0355-3221, info:eu-repo/semantics/altIdentifier/eissn/1796-2234 |
Page generated in 0.0015 seconds