Ce mémoire décrit le développement d’une nouvelle méthodologie d’expansion de cycle
irréversible à partir de N-alkyl-3,4-déhydroprolinols pour former des N-alkyl
tétrahydropyridines 3-substituées en passant par un intermédiaire aziridinium bicyclique.
Cette méthode permet l’introduction d’un vaste éventail de substituants à la position 3 et tolère bien la présence de groupements aux positions 2 et 6, donnant accès à des
pipéridines mono-, di- ou trisubstituées avec un excellent diastéréocontrôle. De plus, il est démontré que l’information stéréogénique du 3,4-déhydroprolinol de départ est totalement transférée vers le produit tétrahydropyridine. Additionnellement, une méthodologie fut
dévelopée pour la préparation des produits de départ 3,4-déhydroprolinols en forme
énantiopure, avec ou sans substituants aux positions 2 et 5, avec un très bon stéréocontrôle.
Le premier chapitre présente un résumé de la littérature sur le sujet, incluant un bref survol
des méthodes existantes pour la synthèse de pipéridines 3-substituées, ainsi qu’une vue
d’ensemble de la chimie des aziridiniums. L’hypothèse originale ainsi que le raisonnement
pour l’entreprise de ce projet y sont également inclus.
Le second chapitre traite de la synthèse des N-alkyl-3,4-déhydroprolinols utilisés comme
produits de départ pour l’expansion de cycle vers les tétrahydropyridines 3-substituées,
incluant deux routes synthétiques différentes pour leur formation. Le premier chemin
synthétique utilise la L-trans-4-hydroxyproline comme produit de départ, tandis que le
deuxième est basé sur une modification de la réaction de Petasis-Mannich suivie par une
métathèse de fermeture de cycle, facilitant l’accès aux précurseurs pour l’expansion de
cycle.
Le troisième chapitre présente une preuve de concept de la viabilité du projet ainsi que
l’optimisation des conditions réactionnelles pour l’expansion de cycle. De plus, il y est
démontré que l’information stéréogénique des produits de départs est transférée vers les
produits.
iv
Au quatrième chapitre, l’étendue des composés pouvant être synthétisés par cette
méthodologie est présentée, ainsi qu’une hypothèse mécanistique expliquant les
stéréochimies relatives observées. Une synthèse énantiosélective efficace et divergente de
tétrahydropyridines 2,3-disubstituées est également documentée, où les deux substituants
furent introduits à partir d’un intermédiaire commun en 3 étapes. / This thesis describes the development of a novel methodology of irreversible ring
expansion from N-alkyl-3,4-dehydroprolinols to N-alkyl-3-substituted tetrahydropyridines
through a bicyclic aziridinium ion intermediate. This method allows a wide variety of
substituents at the 3-position, and also permits substitution at the 2- and 6-positions of the
tetrahydropyridine giving mono-, di- or tri-substituted piperidines with excellent
diasterocontrol. Complete transfer of the stereogenic information of the 3,4-
dehydroprolinol to the tetrahydropyridine product is demonstrated. Also, a methodology
was developed to prepare the 3,4-dehydroprolinol starting materials in enantiopure form,
with the possibility of substitution at the 2- and 5-positions with excellent diasterocontrol.
The first chapter presents the literature background, including a brief summary of
methodologies for the synthesis of 3-substituted piperidines, and an overview of
aziridinium ion chemistry. Also presented is the original hypothesis of the project, and our reasoning for undertaking this project.
The second chapter describes the synthesis of N-alkyl-3,4-dehydroprolinols used as
precursors for the ring expansion to 3-substituted tetrahydropyridines, including two different synthetic routes. The first route route converts L-trans-4-hydroxyproline to enantioenriched N-benzyl-3,4-dehydroprolinol in 6 steps. The second synthetic route was developed using a variant of the Petasis-Mannich reaction and a ring closing metathesis,making the precursors more readily available and simple to synthesize.
The third chapter presents the proof of concept of the viability of the project and
optimization studies. Moreover, the transfer of stereogenic information to the resulting
product is demonstrated.
The fourth chapter demonstrates the broad scope of the ring expansion and mechanistic
insight is given based on the relative configuration of the products. An expedient divergent enantioselective synthesis of a 2,3-disubstituted tetrahydropyridine is also shown, with both substituents being chosen from a common intermediate in 3 steps.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/6878 |
| Date | 03 1900 |
| Creators | Jarvis, Scott |
| Contributors | Charette, André B. |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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