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Agrandissement de cycle : synthèse de pipéridines et d'azépanes α-trifluorométhylés / Ring expansion : synthesis of α-trifluoromethyl piperidines and azepanesRioton, Sarah 05 May 2017 (has links)
L'introduction d'atomes de fluor sur des composés organiques peut avoir une forte influence sur les propriétés physico-chimiques, ainsi que sur l'activité biologique de ces composés. Par ailleurs, des amines possédant un groupement trifluorométhyle en peuvent présenter un réel intérêt en chimie médicinale, de par la grande présence des amines dans les composés bioactifs. Dans un tel contexte, nous avons développé deux nouvelles voies de synthèses permettant la formation de 2 (trifluorométhyl)pipéridines et 2-(trifluorométhyl)azépanes par agrandissement de cycle de pyrrolidines trifluorométhylées obtenues à partir de la L-proline. Les 2 (trifluorométhyl)pipéridines énantio-enrichies substituées en C3 ont été formées via un aziridinium intermédiaire, et les 2 (trifluorométhyl)azépanes substitués en C4 ont été obtenues via un azétidinium intermédiaire. La régiosélectivité de l'attaque nucléophile sur l'aziridinium ou l'azétidinium intermédiaire est induite par la position du groupement trifluorométhyle (CF3). Les pipéridines et les azépanes ainsi synthétisés, ont été obtenus avec une très bonne diastéréosélectivité. / The incorporation of fluorine atom in organic compounds can have a profound impact on the physico-chemical properties and, therefore, on the biological activity of the molecules. Thus, amines possessing an α-trifluoromethyl substituent are of great importance in medicinal chemistry, as amines are present in a variety of bioactive compounds. In this context, we have developed a new access to 3 substituted 2-(trifluoromethyl)piperidines and 4 substituted 2 (trifluoromethyl)azepanes by stereospecific ring expansion of trifluoromethylated pyrrolidines synthesized from L-proline. 3 Substituted 2 (trifluoromethyl)piperidines were obtained from trifluoromethylated prolinol via an aziridinium intermediate, and 4-substituted 2 (trifluoromethyl)azepanes were formed from pyrrolidines via an azetidinium intermediate. The regioselective attack of the nucleophile on the aziridinium or azetidinium intermediate, is induced by the position of the trifluoromethyl group (CF3). The resulting piperidines and azepanes are produced with good diastereoselectivity.
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Studies directed towards the synthesis of secu'amamine APadilla Acevedo, Angela Isabel 21 February 2014 (has links)
Herein is described our synthetic studies towards the synthesis of secu'amamine A, a member of the Securinega alkaloids. The first chapter describes the isolation, biological significance and previous synthesis of secu'amamine A. Chapter 2 discusses our proposed biogenetic origin of secu'amamine A from allosecurinine and the model studies to support the intermediacy of the putative aziridinium ion. Chapter 3 discusses our synthetic approach to the formation of rings A and C, as well as investigations on the regioselective functionalization of 1,2-dihydropyridines. Chapter 4 discusses the synthesis of ring D from ring D' and the transformations of our advanced intermediates with different carbamate protective groups. Chapter 5 consists of experimental details and characterization data for all new compounds. / text
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New applications of imidazotetrazinone prodrugs : synthesis and mechanistic investigation of novel imidazotetrazinones as prodrugs of aziridines and as traceless carriers for drug delivery to the central nervous systemGarelnabi, Elrashied Ali Elobaid January 2010 (has links)
New imidazotetrazinones have been synthesised that possess features in their structures to release aziridinium ions upon ring opening. Unstable 2-aminoethylisocyanates were required in this preparation, which were synthesized with BOC-protection of the amino group to counteract the reactivity of the amine towards the isocyanate group in the case of aliphatic amines; in contrast, anilinoethylisocyanates were synthesized unprotected. Substituents with a range of electron-withdrawing and electron-releasing properties were introduced at the p-position of the aniline ring. A 13C-labelled study confirmed the release of the aziridinium ion by these imidazotetrazinones in neutral pH buffer solution. Furthermore the kinetics of the hydrolysis in neutral aqueous solution of some these new tetrazines were similar to temozolomide, in addition to useful acid stability. Other imidazotetrazinones were synthesised for the purpose of releasing alcohols and phenols. Their synthesis was performed with a one-carbon linker between the imidazotetrazinone 3-position and the alcohols or phenols to be released. The release of alcohol and phenol through the hydrolysis of the intermediate diazonium ions to the unstable hemiacetals that decomposed to the alcohol and phenol was confirmed by 1H NMR. The kinetics of the hydrolysis of these tetrazines in neutral aqueous solution showed a faster reaction rate compared with temozolomide (t1/2 = 0.53 and 0.36 h compared with temozolomide 1.4 h).
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New applications of Imidazotetrazinone prodrugs. Synthesis and mechanistic investigation of novel imidazotetrazinones as prodrugs of aziridines and as traceless carriers for drug delivery to the central nervous system.Garelnabi, Elrashied A.E. January 2010 (has links)
New imidazotetrazinones have been synthesised that possess features in their structures
to release aziridinium ions upon ring opening. Unstable 2-aminoethylisocyanates were
required in this preparation, which were synthesized with BOC-protection of the amino
group to counteract the reactivity of the amine towards the isocyanate group in the case
of aliphatic amines; in contrast, anilinoethylisocyanates were synthesized unprotected.
Substituents with a range of electron-withdrawing and electron-releasing properties
were introduced at the p-position of the aniline ring. A 13C-labelled study confirmed the
release of the aziridinium ion by these imidazotetrazinones in neutral pH buffer
solution. Furthermore the kinetics of the hydrolysis in neutral aqueous solution of some
these new tetrazines were similar to temozolomide, in addition to useful acid stability.
Other imidazotetrazinones were synthesised for the purpose of releasing alcohols and
phenols. Their synthesis was performed with a one-carbon linker between the
imidazotetrazinone 3-position and the alcohols or phenols to be released. The release
of alcohol and phenol through the hydrolysis of the intermediate diazonium ions to the
unstable hemiacetals that decomposed to the alcohol and phenol was confirmed by 1H
NMR. The kinetics of the hydrolysis of these tetrazines in neutral aqueous solution
showed a faster reaction rate compared with temozolomide (t1/2 = 0.53 and 0.36 h
compared with temozolomide 1.4 h). / Full text was made available at the end of the embargo period, 1st Feb 2016.
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Strategy for Imidazotetrazine Prodrugs with Anticancer Activity Independent of MGMT and MMRGarelnabi, Elrashied A.E., Pletsas, Dimitrios, Li, Li, Kiakos, K., Karodia, Nazira, Hartley, J.A., Phillips, Roger M., Wheelhouse, Richard T. 2012 September 1918 (has links)
Yes / The imidazotetrazine ring is an acid-stable precursor and prodrug of highly reactive alkyl diazonium ions. We have shown that this reactivity can be managed productively in an aqueous system for the generation of aziridinium ions with 96% efficiency. The new compounds are potent DNA alkylators and have antitumor activity independent of the O6-methylguanine-DNA methyltransferase and DNA mismatch repair constraints that limit the use of Temozolomide.
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Enantiopure 3-substituted piperidines via an aziridinium ion ring expansionJarvis, Scott 03 1900 (has links)
Ce mémoire décrit le développement d’une nouvelle méthodologie d’expansion de cycle
irréversible à partir de N-alkyl-3,4-déhydroprolinols pour former des N-alkyl
tétrahydropyridines 3-substituées en passant par un intermédiaire aziridinium bicyclique.
Cette méthode permet l’introduction d’un vaste éventail de substituants à la position 3 et tolère bien la présence de groupements aux positions 2 et 6, donnant accès à des
pipéridines mono-, di- ou trisubstituées avec un excellent diastéréocontrôle. De plus, il est démontré que l’information stéréogénique du 3,4-déhydroprolinol de départ est totalement transférée vers le produit tétrahydropyridine. Additionnellement, une méthodologie fut
dévelopée pour la préparation des produits de départ 3,4-déhydroprolinols en forme
énantiopure, avec ou sans substituants aux positions 2 et 5, avec un très bon stéréocontrôle.
Le premier chapitre présente un résumé de la littérature sur le sujet, incluant un bref survol
des méthodes existantes pour la synthèse de pipéridines 3-substituées, ainsi qu’une vue
d’ensemble de la chimie des aziridiniums. L’hypothèse originale ainsi que le raisonnement
pour l’entreprise de ce projet y sont également inclus.
Le second chapitre traite de la synthèse des N-alkyl-3,4-déhydroprolinols utilisés comme
produits de départ pour l’expansion de cycle vers les tétrahydropyridines 3-substituées,
incluant deux routes synthétiques différentes pour leur formation. Le premier chemin
synthétique utilise la L-trans-4-hydroxyproline comme produit de départ, tandis que le
deuxième est basé sur une modification de la réaction de Petasis-Mannich suivie par une
métathèse de fermeture de cycle, facilitant l’accès aux précurseurs pour l’expansion de
cycle.
Le troisième chapitre présente une preuve de concept de la viabilité du projet ainsi que
l’optimisation des conditions réactionnelles pour l’expansion de cycle. De plus, il y est
démontré que l’information stéréogénique des produits de départs est transférée vers les
produits.
iv
Au quatrième chapitre, l’étendue des composés pouvant être synthétisés par cette
méthodologie est présentée, ainsi qu’une hypothèse mécanistique expliquant les
stéréochimies relatives observées. Une synthèse énantiosélective efficace et divergente de
tétrahydropyridines 2,3-disubstituées est également documentée, où les deux substituants
furent introduits à partir d’un intermédiaire commun en 3 étapes. / This thesis describes the development of a novel methodology of irreversible ring
expansion from N-alkyl-3,4-dehydroprolinols to N-alkyl-3-substituted tetrahydropyridines
through a bicyclic aziridinium ion intermediate. This method allows a wide variety of
substituents at the 3-position, and also permits substitution at the 2- and 6-positions of the
tetrahydropyridine giving mono-, di- or tri-substituted piperidines with excellent
diasterocontrol. Complete transfer of the stereogenic information of the 3,4-
dehydroprolinol to the tetrahydropyridine product is demonstrated. Also, a methodology
was developed to prepare the 3,4-dehydroprolinol starting materials in enantiopure form,
with the possibility of substitution at the 2- and 5-positions with excellent diasterocontrol.
The first chapter presents the literature background, including a brief summary of
methodologies for the synthesis of 3-substituted piperidines, and an overview of
aziridinium ion chemistry. Also presented is the original hypothesis of the project, and our reasoning for undertaking this project.
The second chapter describes the synthesis of N-alkyl-3,4-dehydroprolinols used as
precursors for the ring expansion to 3-substituted tetrahydropyridines, including two different synthetic routes. The first route route converts L-trans-4-hydroxyproline to enantioenriched N-benzyl-3,4-dehydroprolinol in 6 steps. The second synthetic route was developed using a variant of the Petasis-Mannich reaction and a ring closing metathesis,making the precursors more readily available and simple to synthesize.
The third chapter presents the proof of concept of the viability of the project and
optimization studies. Moreover, the transfer of stereogenic information to the resulting
product is demonstrated.
The fourth chapter demonstrates the broad scope of the ring expansion and mechanistic
insight is given based on the relative configuration of the products. An expedient divergent enantioselective synthesis of a 2,3-disubstituted tetrahydropyridine is also shown, with both substituents being chosen from a common intermediate in 3 steps.
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Enantiopure 3-substituted piperidines via an aziridinium ion ring expansionJarvis, Scott 03 1900 (has links)
Ce mémoire décrit le développement d’une nouvelle méthodologie d’expansion de cycle
irréversible à partir de N-alkyl-3,4-déhydroprolinols pour former des N-alkyl
tétrahydropyridines 3-substituées en passant par un intermédiaire aziridinium bicyclique.
Cette méthode permet l’introduction d’un vaste éventail de substituants à la position 3 et tolère bien la présence de groupements aux positions 2 et 6, donnant accès à des
pipéridines mono-, di- ou trisubstituées avec un excellent diastéréocontrôle. De plus, il est démontré que l’information stéréogénique du 3,4-déhydroprolinol de départ est totalement transférée vers le produit tétrahydropyridine. Additionnellement, une méthodologie fut
dévelopée pour la préparation des produits de départ 3,4-déhydroprolinols en forme
énantiopure, avec ou sans substituants aux positions 2 et 5, avec un très bon stéréocontrôle.
Le premier chapitre présente un résumé de la littérature sur le sujet, incluant un bref survol
des méthodes existantes pour la synthèse de pipéridines 3-substituées, ainsi qu’une vue
d’ensemble de la chimie des aziridiniums. L’hypothèse originale ainsi que le raisonnement
pour l’entreprise de ce projet y sont également inclus.
Le second chapitre traite de la synthèse des N-alkyl-3,4-déhydroprolinols utilisés comme
produits de départ pour l’expansion de cycle vers les tétrahydropyridines 3-substituées,
incluant deux routes synthétiques différentes pour leur formation. Le premier chemin
synthétique utilise la L-trans-4-hydroxyproline comme produit de départ, tandis que le
deuxième est basé sur une modification de la réaction de Petasis-Mannich suivie par une
métathèse de fermeture de cycle, facilitant l’accès aux précurseurs pour l’expansion de
cycle.
Le troisième chapitre présente une preuve de concept de la viabilité du projet ainsi que
l’optimisation des conditions réactionnelles pour l’expansion de cycle. De plus, il y est
démontré que l’information stéréogénique des produits de départs est transférée vers les
produits.
iv
Au quatrième chapitre, l’étendue des composés pouvant être synthétisés par cette
méthodologie est présentée, ainsi qu’une hypothèse mécanistique expliquant les
stéréochimies relatives observées. Une synthèse énantiosélective efficace et divergente de
tétrahydropyridines 2,3-disubstituées est également documentée, où les deux substituants
furent introduits à partir d’un intermédiaire commun en 3 étapes. / This thesis describes the development of a novel methodology of irreversible ring
expansion from N-alkyl-3,4-dehydroprolinols to N-alkyl-3-substituted tetrahydropyridines
through a bicyclic aziridinium ion intermediate. This method allows a wide variety of
substituents at the 3-position, and also permits substitution at the 2- and 6-positions of the
tetrahydropyridine giving mono-, di- or tri-substituted piperidines with excellent
diasterocontrol. Complete transfer of the stereogenic information of the 3,4-
dehydroprolinol to the tetrahydropyridine product is demonstrated. Also, a methodology
was developed to prepare the 3,4-dehydroprolinol starting materials in enantiopure form,
with the possibility of substitution at the 2- and 5-positions with excellent diasterocontrol.
The first chapter presents the literature background, including a brief summary of
methodologies for the synthesis of 3-substituted piperidines, and an overview of
aziridinium ion chemistry. Also presented is the original hypothesis of the project, and our reasoning for undertaking this project.
The second chapter describes the synthesis of N-alkyl-3,4-dehydroprolinols used as
precursors for the ring expansion to 3-substituted tetrahydropyridines, including two different synthetic routes. The first route route converts L-trans-4-hydroxyproline to enantioenriched N-benzyl-3,4-dehydroprolinol in 6 steps. The second synthetic route was developed using a variant of the Petasis-Mannich reaction and a ring closing metathesis,making the precursors more readily available and simple to synthesize.
The third chapter presents the proof of concept of the viability of the project and
optimization studies. Moreover, the transfer of stereogenic information to the resulting
product is demonstrated.
The fourth chapter demonstrates the broad scope of the ring expansion and mechanistic
insight is given based on the relative configuration of the products. An expedient divergent enantioselective synthesis of a 2,3-disubstituted tetrahydropyridine is also shown, with both substituents being chosen from a common intermediate in 3 steps.
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Agrandissement de cycle de propinols optiquement actifs - Application à la synthèse de composés biologiquement actifsDéchamps, Ingrid 02 September 2007 (has links) (PDF)
Les prolinols peuvent être tranformés en 3-hydroxypipéridines par une réaction stéréospécifique d'agrandissement de cycle initiée par l'anhydride trifluoroacétique. Ce réarrangement peut être expliqué par la formation d'un intermédiaire aziridinium. Cette réaction a été mise à profit dans la synthèse formelle du composé Ro 67-8867 qui a été réalisée à partir de la (R)-(+)-α-méthylbenzylamine en utilisant comme étape-clé une réaction de cyclisation d'énolate de zinc et la réaction d'agrandissement de cycle. Deux synthèses formelles de la (-)-swainsonine ont également été développées à partir de la L-proline en utilisant une addition diastéréosélective d'organomagnésien sur un prolinal, une réaction de métathèse cyclisante, une dihydroxylation diastéréosélective et un agrandissement de cycle de prolinols. Par analogie avec le réarrangement précédent, l'expansion de cycle de prolinols en présence de DAST a été étudiée: dans le cas général, un mélange de 3-fluoropipéridines et de fluorométhylpyrrolidines est obtenu. Dans certains cas, un réarrangement sélectif a pu être observé. Des cas de réarrangements très sélectifs ont été observés lorsque les prolinols sont substitués par un groupement encombrant soit en C4 (éther silylé), soit en C2 (centre quaternaire) soit sur l'azote (Tr).
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Synthesis of trifluoromethylated nitrogen-containing heterocycles / Synthèse d'hétérocycles azotés et trifluorométhylésFeraldi-Xypolia, Alexandra 31 October 2017 (has links)
L’introduction d’un atome de fluor sur un composé organique peut avoir une influence importante sur les propriétés chimiques et physico-chimiques de ce composé, ainsi qu’à son activité biologique. Par ailleurs, les hétérocycles représentent une famille de composés intéressante pour l’industrie pharmaceutique et agrochimique avec 70% de nouvelles molécules bioactifs possédant un motif hétérocyclique. Ainsi, le développement des méthodes de synthèse permettant la formation des hétérocycles trifluorométhylés, représente un défi en chimie organique. Dans le cadre de nos travaux, nous avons dans un premier temps développé une méthode afin d’accéder aux α (trifluorométhyl)pyrrolidines et α (trifluorométhyl)pipéridines substituées, par contraction de cycle de (trifluorométhyl)pipéridines et (trifluorométhyl)azépanes respectivement via un intermédiaire aziridinium. L’attaque régiosélective du nucléophile sur l’aziridinium est induite dû au groupement CF3 présent sur cet intermédiaire. Dans un deuxième temps, nous avons développé une séquence de cycloadditions [2+1]/[3+2] entre un alcyne terminal, un difluorocarbène et le (trifluorométhyl)diazométhane, afin d’accéder aux α (trifluorométhyl)pyridazines fonctionnalisées. / The introduction of a fluorine atom in an organic compound can have major impact on the compounds chemical and physico-chemical properties, therefore influencing its biological activity. Moreover, heterocycles represent an important class of compounds for the pharmaceutical and agrochemical industry, given that 70% of the biologically-active molecules possess a heterocyclic moiety. Therefore, the development of synthetic methods which allow access to trifluoromethylated heterocycles represent a challenge in organic chemistry. The work presented in this manuscript is focused on the synthesis of nitrogen containing heterocycles possessing a CF3 group at the α position to the nitrogen. More specifically, a variety of substituted α-(trifluomethyl)pyrrolidines and substituted α (trifluomethyl)piperidines were obtained by the ring contraction of (trifluoromethyl)piperidines and (trifluoromethyl)azepanes respectively via an aziridinium intermediate. The regioselective attack of the nucleophile on the aziridinium is induced by the CF3 group present on the intermediate. Furthermore, a diversity of functionalized α-(trifluoromethyl)pyridazines were obtained by a [2+1]/[3+2] cycloaddition sequence between a terminal alkyne, a difluorocarbene and (trifluoromethyl)diazomethane.
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Développement de la radiosynthèse de la [¹¹C] sulfasalazine et du radiomarquage au fluor-18 d'aminoesters via un aziridinium pour l'imagerie TEP / Development of radiolabelling method with fluoride-18 of fluoroaminoesters via aziridinium intermediate and radiosynthesis of [11C]sulfasalazine for PET imagingMorlot, Marine 12 December 2017 (has links)
Les transporteurs d’acides aminés sont très souvent surexprimés au niveau des cellules tumorales et représentent une cible moléculaire privilégiée pour l’imagerie TEP (Tomographie par Emission de Positons) des cancers. Dans le but d’accéder à des radiotraceurs spécifiques de ces transporteurs, les travaux de thèse ont consisté à mettre au point - dans une première partie, une nouvelle méthode de marquage au fluor-18 d’acides aminés fluorés basée sur la déoxyradiofluoration de précurseurs hydroxyaminoesters, via un intermédiaire aziridinium, - et dans une seconde partie, le marquage au carbone-11 de la sulfasalazine, un inhibiteur sélectif des transporteurs Xc-. La réaction de déoxyradiofluoration des hydroxyaminoesters de structure sérine, méthylsérine ou hydroxyphénylalanine, facilement accessibles et stables, a permis d’obtenir à température ambiante les [18F]fluoroaminoesters correspondants avec efficacité et reproductibilité. La régiosélectivité de la réaction a été trouvée dépendante des substituants du cycle aziridinium et de la fonction amine. La radiosynthèse de la [11C]-sulfasalazine a été réalisée avec succès par couplage d’un sel de diazonium approprié avec l’acide [11C]salicylique obtenu par réaction de [11C]carboxylation d’un précurseur bismagnésien issu du iodophénol. L’automatisation de cette radiosynthèse est en cours d’optimisation afin de produire la [11C]sulfasalazine en quantité suffisante pour réaliser les études in vivo. / Aminoacid transporters are often overexpressed in tumour cells and they represent molecular targets of choice for cancer imaging by Positron Emission Tomography (PET). In order to access to specific radiotracers of these transporters, the thesis project aimed at developing – in a first part, a new 18F-radiolabeling method of fluoroaminoacids based on deoxyradiofluorination of hydroxyaminoester precursors via an aziridinium intermediate – and in a second part, the radiolabelling with carbon-11 of sulfasalazine, an selective inhibiter of Xc- transporters. Deoxyradiofluorination reaction of stable and easily accessible hydroxyaminoesters possessing a serine, methylserine or hydroxyphenylalanine moiety, led to [18F]fluoroaminoesters at room temperature in high and reproducible radiochemical yields. Regioselectivity was function of the substituents on aziridinium ring and amine function. The radiosynthesis of [11C]sulfasalazine has been successfully achieved by coupling reaction of an appropriate diazonium salt with [11C]salicylic acid, obtained by [11C]carboxylation of a bismagnesium precursor from iodophenol. The automation of the radiosynthesis is in progress to produce [11C]sulfasalazine for in vivo studies.
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