Au Canada, la Société canadienne du cancer estime à 159900 le nombre de nouveaux cas de cancer en 2007. Selon le taux d'incidence, 39% des femmes et 44% des hommes développeront un cancer au cours de leur vie. Le cancer du sein est le cancer le plus diagnostiqué chez les femmes et affecte une canadienne sur neuf, alors que chez les hommes, le cancer de la prostate se développe chez un canadien sur huit. La tomographie d'émission par positrons (TEP) est une technique d'imagerie médicale non invasive permettant d'étudier les perturbations du fonctionnement cellulaire. Ainsi, son utilisation en oncologie permet de visualiser des foyers tumoraux avant l'apparition de changements morphologiques. Le 2-déoxy-2-[18 F]-fluoro-D-glucose ([18 F]FDG), un analogue du glucose, est le principal radiotraceur utilisé pour le diagnostic de divers types de cancers à l'aide de la TEP. Cependant, pour certains types de tumeurs, comme les cancers de la prostate et certains cancers du sein de type lobulaire, la sensibilité du [ 18 F]FDG demeure faible. Dans le cas du cancer de la prostate, la faible sensibilité du [18 F]FDG peut s'expliquer par une faible consommation de glucose dû à la croissance lente particulière aux cellules de la prostate. De plus, la forte excrétion du [18 F]FDG en circulation par la vessie adjacente à la prostate rend le diagnostic plus difficile. Dans ces cas, de nouveaux traceurs doivent être développés pour permettre un diagnostic plus efficace. De récentes études cliniques ont démontré le potentiel du [11 C]acétate pour imager les tumeurs de la prostate. L'avantage du [11 C]acétate par rapport au [18 F]FDG repose sur le fait que son métabolite, le [11 C]dioxyde de carbone, est expiré rapidement, diminuant ainsi la quantité de radioactivité filtrée par les reins et excrétée par la vessie. Les corps cétoniques, principalement l'acétoacétate et le [bêta]-hydroxybutyrate, sont connus pour être des sources alternatives de carburant pour le coeur, les reins, les muscles squelettiques et le cerveau. La littérature scientifique démontre qu'il existe une corrélation positive entre la disponibilité des corps cétoniques et leur consommation par les cellules tumorales. De plus, une augmentation de l'activité de l'enzyme initiale de la dégradation de l'acétoacétate, succinyle-CoA:acétoacétyl-CoA transférase, a été observée chez des cellules tumorales du foie en croissance. Ces résultats suggèrent que les cellules cancéreuses peuvent utiliser les corps cétoniques comme source d'énergie alternative. Notre laboratoire a développé une synthèse automatisée du [11 C]acétoacétate pour l'imagerie TEP du cerveau. En considérant les similitudes existantes entre les voies métaboliques de l'acétate et de l'acétoacétate, l'objectif de cette étude est d'évaluer le potentiel du [ 11 C]acétoacétate, comparativement au [11 C]acétate, comme traceur pour l'imagerie TEP des tumeurs mammaires et de la prostate chez un modèle animal. Ce mémoire présente les résultats des études in vitro et in vivo. Ces résultats offrent une meilleure compréhension du métabolisme des corps cétoniques au niveau des cellules tumorales. La captation du [11 C]acétoacétate au niveau des cellules de cancer de la prostate est en grande partie reliée à la synthèse des lipides. Cette relation n'est pas retrouvée au niveau de cellules de cancer mammaire. L'imagerie TEP au [11 C]acétoacétate a permis de visualiser les tumeurs mammaires ainsi que de la prostate au niveau de nos modèles animaux. Par ce fait, ce mémoire offre une alternative, soit le [11 C]acétoacétate, à l'imagerie du cancer avec la TEP lorsque le [18 F]FDG ne démontre pas une sensibilité suffisante.

Les transporteurs d’acides aminés sont très souvent surexprimés au niveau des cellules tumorales et représentent une cible moléculaire privilégiée pour l’imagerie TEP (Tomographie par Emission de Positons) des cancers. Dans le but d’accéder à des radiotraceurs spécifiques de ces transporteurs, les travaux de thèse ont consisté à mettre au point - dans une première partie, une nouvelle méthode de marquage au fluor-18 d’acides aminés fluorés basée sur la déoxyradiofluoration de précurseurs hydroxyaminoesters, via un intermédiaire aziridinium, - et dans une seconde partie, le marquage au carbone-11 de la sulfasalazine, un inhibiteur sélectif des transporteurs Xc-. La réaction de déoxyradiofluoration des hydroxyaminoesters de structure sérine, méthylsérine ou hydroxyphénylalanine, facilement accessibles et stables, a permis d’obtenir à température ambiante les [18F]fluoroaminoesters correspondants avec efficacité et reproductibilité. La régiosélectivité de la réaction a été trouvée dépendante des substituants du cycle aziridinium et de la fonction amine. La radiosynthèse de la [11C]-sulfasalazine a été réalisée avec succès par couplage d’un sel de diazonium approprié avec l’acide [11C]salicylique obtenu par réaction de [11C]carboxylation d’un précurseur bismagnésien issu du iodophénol. L’automatisation de cette radiosynthèse est en cours d’optimisation afin de produire la [11C]sulfasalazine en quantité suffisante pour réaliser les études in vivo. / Aminoacid transporters are often overexpressed in tumour cells and they represent molecular targets of choice for cancer imaging by Positron Emission Tomography (PET). In order to access to specific radiotracers of these transporters, the thesis project aimed at developing – in a first part, a new 18F-radiolabeling method of fluoroaminoacids based on deoxyradiofluorination of hydroxyaminoester precursors via an aziridinium intermediate – and in a second part, the radiolabelling with carbon-11 of sulfasalazine, an selective inhibiter of Xc- transporters. Deoxyradiofluorination reaction of stable and easily accessible hydroxyaminoesters possessing a serine, methylserine or hydroxyphenylalanine moiety, led to [18F]fluoroaminoesters at room temperature in high and reproducible radiochemical yields. Regioselectivity was function of the substituents on aziridinium ring and amine function. The radiosynthesis of [11C]sulfasalazine has been successfully achieved by coupling reaction of an appropriate diazonium salt with [11C]salicylic acid, obtained by [11C]carboxylation of a bismagnesium precursor from iodophenol. The automation of the radiosynthesis is in progress to produce [11C]sulfasalazine for in vivo studies.

L’essor de la chimie organométallique a permis de développer de nouvelles possibilités dans le domaine du diagnostic médical, en particulier pour la tomographie à émission de positrons (TEP). Ainsi, de nouvelles méthodologies ont été développées pour permettre la synthèse de bio-traceurs avec le marquage au 11C comme étape finale. Dans ce contexte, notre équipe a récemment développé une nouvelle méthodologie pour marquer une large variété de substrats dans des conditions standards de carbonylation et ces travaux de thèse présentent une nouvelle stratégie de synthèse impliquant la préformation de complexes palladiés supportées. Ainsi, leurs ancrages préalables sur une résine facilitent la réaction de carbonylation en simplifiant leur purification. De nouveaux complexes à base de palladium ont aussi été synthétisés et étudiés pour envisager de potentielles applications en catalyse photorédox. Enfin le développement de nouvelles stratégies de couplage impliquant des intermédiaires d’or (III) étant un domaine en plein expansion, notamment lorsqu’elles combinent catalyse à l’or et photorédox, il a été envisagé de synthétiser de nouveaux complexes d’or afin d’étudier les mécanismes réactionnels impliqués dans ces couplages et d’évaluer les possibilités de synthèse de composés biaryliques atropoisomériques. / The growth of organometallic chemistry has allowed numerous developments in the field of medical diagnosis, especially for Positron Emission Tomography (PET). Developing new methodologies for the synthesis of biological tracers by a last-step 11C labeling, our team has been recently able to take advantage of the great functional tolerance of palladium-catalyzed carbonylation to achieve this goal. A new synthetic strategy involving preformed palladium complexes is described in this manuscript. Their anchoring on a polystyrene resin allowed subsequently to facilitate the carbonylation process by simplifying the purification. New palladium complexes have also been investigated for their potential photoredox applications. Finally, new coupling strategies implying gold (III) intermediates and photoredox catalysis being a very attractive subject, new gold complexes have been synthetized in order to investigate the reaction mechanisms that could operate. Possibilities of asymmetric induction in the synthesis of atropoisomeric biaryl compounds were also studied.

La Tomographie par émission de positons (TEP) constitue l’une des techniques d’imagerie médicale les plus novatrices pour la visualisation in vivo des processus biologiques. Elle intervient comme technique de choix pour le diagnostic dans de nombreux domaines notamment, en oncologie, cardiologie ou encore en neurologie. La conception et l’élaboration de nouveaux radiotraceurs sont en perpétuel développement. L’utilisationd’oligonucléotides (ODN) modifiés (aptamères) possédant une grande affinité et spécificité pour une cible (gène,protéine, principe actif), comme radiotraceur pour l’imagerie in vivo apparait comme une alternative intéressante. A ce jour, quelques rares exemples d’oligonucléotides marqués, par un radioisotope, ont été décrits dans la littérature.Dans ce contexte, il a été développé deux méthodologies d’introduction du radioisotope (11C ou 18F) en dernièreétape de synthèse par chimie ‘‘click’’ pour le marquage de nucléosides et d’oligonucléotides envisagés commeradiotraceurs pour la TEP. / Positron Emission Tomography (PET) is a powerful molecular-imaging technique for physiological and biologicalinvestigations in various areas, such as oncology, cardiology, and neurosciences, as well as for drug development.Due to the increasing need of this technique for in vivo applications, there is always a demand for the developmentof new tracers and radiolabeling strategies. Furthermore, because of their excellent targeting capacities and easysynthesis along with a high level of diversity, oligonucleotides are already extensively used in vitro as ligands fornucleic acids (antisense oligonucleotides), proteins, and small related molecules (aptamer oligonucleotides). Theuse of aptamers for in vivo imaging appears especially promising, because of the wide range of possibilitiesavailable to introduce variations in their structure through defined chemical modifications. However, only fewexamples of oligonucleotide labeling for PET have been reported. In this context, we have developed twomethodological ways to introduce the radioisotope (11C, 18F), by ‘‘click’’ chemistry, at the last radiosynthesis stepin order to label nucleoside and oligonucleotide as potential radiotracers for PET.

La Tomographie par Emission de Positrons (TEP) constitue l’une des techniques d’imagerie moléculaire les plus novatrices pour la visualisation in vivo des processus biologiques. Elle intervient comme technique de choix pour le diagnostic dans de nombreux domaines. La conception et l’élaboration de nouveaux radiotraceurs sont en perpétuel développement. Dans ce contexte une méthode d’introduction du radioisotope 11C a été développée pour le marquage de composés bioconjugées. Les conditions particulièrement douces de l’alcoxycarbonylation intramoléculaire mise au point ont permis un marquage en dernière étape de synthèse. La diversification des structures des précurseurs a également été envisagée grâce à un nouveau couplage biarylique catalysé à l’or sous conditions photorédox. Enfin la fonctionnalisation de motifs BODIPY a conduit à de premières avancées pour l’obtention de sondes bimodales innovantes. / Positron Emission Tomography (PET) is a powerful molecular-imaging technique for physiological andbiological investigations in various areas. Due to the increasing need of this technique for in vivoapplications, there is always a demand for the development of new tracers and radiolabelingstrategies. In this context an original method was developed to introduce the 11C-radioisotope for thelabeling of bioconjugated compounds. The extremely mild conditions of this intramolecular Pdcatalyzedalcoxycarbonylation allowed to label these structures in the last step of the synthesis.Diversification of the available precursors was investigated by a novel biaryl cross coupling using goldcatalisis under photoredox conditions. Finally, preliminary studies for the functionalization of BODIPYcores were realized to obtain innovative bimodal probes.

Le couplage de Stille modifié développé par l’équipe du Pr Fouquet a été appliqué à la méthylation de nucléosides, dinucléotides et oligonucléotides dans le but de mettre au point une méthodologie de marquage d’aptamères au carbone 11 pour le diagnostic précoce de cancer par TEP. Ce couplage pallado-catalysé est basé sur l’utilisation de monoorganoétain activé par une source de fluorure permettant d’accélérer la réaction. Dans un premier temps, les essais méthodologiques ont permis de mettre au point le transfert de groupement méthyle sur différents nucléosides et un dinucléotide modifiés dans des conditions compatibles avec la durée de demi-vie du carbone 11 (20,4 min) et la nature particulière des oligonucléotides. Puis, cette méthodologie a été appliquée à des oligonucléotides modèles obtenus après incorporation des nucléosides les plus prometteurs. / The modified Stille cross-coupling developed by Pr. Fouquet’s group was applied to the methylation of nucleosides, dinucleotides and oligonucleotides in order to develop a methodology for labelling aptamers with carbon 11 for the early diagnosis of cancer by PET. This pallado-catalyzed cross-coupling is based on the use of monoorganotin activated by a source of fluoride accelerating the reaction. Initial methodology tests helped to finalize the transfer of methyl group on various nucleosides and a dinucleotide, with reaction conditions compatible with the short half-life of carbon 11 (20.4 min) and the special nature of oligonucleotides. Then, this methodology was applied to oligonucleotide models obtained after incorporation of the most promising nucleosides.

Ce mémoire présente mes travaux ayant menés au développement d’une première génération de radioligands marqués au fluor-18 (t1/2 = 110 min) et au carbone-11 (t1/2 = 20.4 min) destinés à l’imagerie cérébrale in vivo du récepteur tyrosine kinase neurotrophique de type 2 (TrkB) en tomographie par émission de positons (TEP). Ces travaux reposent sur l’identification récente de ligands de TrkB non peptidiques à hautes affinités dérivés du 7,8-dihydroxyflavone. La synthèse d’une série de dérivés du 7,8-dihydroxyflavone non-radioactifs de même que des précuseurs à l’incorporation du fluro-18 et du carbone-11 a d’abord été effectuée. Partant des précurseurs adéquats synthétisés, la radiosynthèse de deux radioligands, l’un marqué au fluor-18 et l’autre au carbone-11, a été développée. Ces radiosynthèses reposent respectivement sur une 18F-radiofluorination nucléophile aromatique nouvelle et hautement efficace et sur une 11C-méthylation N-sélective. Les radiotraceurs de TrkB ainsi obtenus ont ensuite été évalués in vitro en autoradiographie et in vivo en tant que traceurs TEP dans des rats. L’évaluation des propriétés physico-chimique de même que de la stabilité in vitro des radiotraceurs sont présentées. Partant d’une série d’analogues cristallisés de ces flavones synthétiques, une étude de relation structure-activité a été menée. La combinaison de cette étude, de pair avec l’évaluation in vivo de la première génération de radiotraceurs de TrkB a aussi permis d’investiguer les pharmacophores nécessaires à l’affinité de ces ligands de même que d’identifier des fragments structurels associés au métabolisme des radiotraceurs. La radiosynthèse d’un troisième radioligand de TrkB et son évaluation TEP in vivo de même que la mise en lumière des modifications structurelles utiles au développement d’une seconde génération de radioligands de TrkB avec des propriétés optimisées pour fin d’imagerie TEP sont aussi détaillés. / This thesis describes my contribution leading to the development of the first-generation positron emission tomography (PET) radioligands labeled with fluorine-18 (t1/2 = 110 min) or carbon-11 (t1/2 = 20.4 min) for the in vivo brain imaging of tropomyosin-related kinase B (TrkB). This research follows from the recent discovery of non-peptidic, high-affinity TrkB ligands derived from 7,8-dihydroxyflavone. The synthesis of non-radioactive 7,8-dihydroxyflavone derivatives and radiolabeling precursors amenable to fluorine-18 and carbon-11 incorporation was performed. Two synthesized compounds have been brought forward as precursors for radiolabeling with either fluorine-18 or carbon-11. Radiosynthesis involved either a novel nucleophilic aromatic subsitution with [18F]fluoride, or N-methylation with [11C]methyl iodide or [11C] methyl triflate. The resulting radiotracers were assessed in vitro by autoradiography and in vivo by PET scans of rats. The physicochemical properties and serum stability of these tracers were also evaluated. X-ray crystal structures of a series of synthetic flavone analogues were used as basis for structure-activity relationship (SAR) analysis. In combination with the above in vivo PET evaluation of these compounds, certain pharmacophores were shown essential for ligand binding affinity. In addition, some structural fragments were associated with in vivo ligand metabolism. The development and radiosynthesis of a third TrkB radiotracer, along with its in vivo PET evaluation and structural analysis, is also described here. In all, better understanding of these tracers have led to the design of potential second-generation TrkB ligands with more optimal properties as PET radiotracers.

Ce mémoire présente mes travaux ayant menés au développement d’une première génération de radioligands marqués au fluor-18 (t1/2 = 110 min) et au carbone-11 (t1/2 = 20.4 min) destinés à l’imagerie cérébrale in vivo du récepteur tyrosine kinase neurotrophique de type 2 (TrkB) en tomographie par émission de positons (TEP). Ces travaux reposent sur l’identification récente de ligands de TrkB non peptidiques à hautes affinités dérivés du 7,8-dihydroxyflavone. La synthèse d’une série de dérivés du 7,8-dihydroxyflavone non-radioactifs de même que des précuseurs à l’incorporation du fluro-18 et du carbone-11 a d’abord été effectuée. Partant des précurseurs adéquats synthétisés, la radiosynthèse de deux radioligands, l’un marqué au fluor-18 et l’autre au carbone-11, a été développée. Ces radiosynthèses reposent respectivement sur une 18F-radiofluorination nucléophile aromatique nouvelle et hautement efficace et sur une 11C-méthylation N-sélective. Les radiotraceurs de TrkB ainsi obtenus ont ensuite été évalués in vitro en autoradiographie et in vivo en tant que traceurs TEP dans des rats. L’évaluation des propriétés physico-chimique de même que de la stabilité in vitro des radiotraceurs sont présentées. Partant d’une série d’analogues cristallisés de ces flavones synthétiques, une étude de relation structure-activité a été menée. La combinaison de cette étude, de pair avec l’évaluation in vivo de la première génération de radiotraceurs de TrkB a aussi permis d’investiguer les pharmacophores nécessaires à l’affinité de ces ligands de même que d’identifier des fragments structurels associés au métabolisme des radiotraceurs. La radiosynthèse d’un troisième radioligand de TrkB et son évaluation TEP in vivo de même que la mise en lumière des modifications structurelles utiles au développement d’une seconde génération de radioligands de TrkB avec des propriétés optimisées pour fin d’imagerie TEP sont aussi détaillés. / This thesis describes my contribution leading to the development of the first-generation positron emission tomography (PET) radioligands labeled with fluorine-18 (t1/2 = 110 min) or carbon-11 (t1/2 = 20.4 min) for the in vivo brain imaging of tropomyosin-related kinase B (TrkB). This research follows from the recent discovery of non-peptidic, high-affinity TrkB ligands derived from 7,8-dihydroxyflavone. The synthesis of non-radioactive 7,8-dihydroxyflavone derivatives and radiolabeling precursors amenable to fluorine-18 and carbon-11 incorporation was performed. Two synthesized compounds have been brought forward as precursors for radiolabeling with either fluorine-18 or carbon-11. Radiosynthesis involved either a novel nucleophilic aromatic subsitution with [18F]fluoride, or N-methylation with [11C]methyl iodide or [11C] methyl triflate. The resulting radiotracers were assessed in vitro by autoradiography and in vivo by PET scans of rats. The physicochemical properties and serum stability of these tracers were also evaluated. X-ray crystal structures of a series of synthetic flavone analogues were used as basis for structure-activity relationship (SAR) analysis. In combination with the above in vivo PET evaluation of these compounds, certain pharmacophores were shown essential for ligand binding affinity. In addition, some structural fragments were associated with in vivo ligand metabolism. The development and radiosynthesis of a third TrkB radiotracer, along with its in vivo PET evaluation and structural analysis, is also described here. In all, better understanding of these tracers have led to the design of potential second-generation TrkB ligands with more optimal properties as PET radiotracers.