Des composés de type 3-arylpyrroles appelés pyakols ont montré une activité antimitotique sur des cellules tumorales murines, avec en particulier un effet sur les microtubules. Ce type d’activité biologique présentant un intérêt important en cancérologie, le travail présenté dans ce manuscrit est consacré à l’étude de ces hétérocycles. La première partie a pour objectif de développer une stratégie de synthèse permettant d’accéder efficacement au composé chef de file (pyakol I), basée sur la cyclisation d’intermédiaires α-amino-ynols catalysée par des complexes d’or. L’évaluation de l’activité biologique du pyakol I sur le cycle cellulaire et le cytosquelette de diverses lignées tumorales humaines a été réalisée. Les premiers résultats ont révélé une action originale du pyakol I sur le cytosquelette, provoquant une désorganisation du réseau de microtubules et un défaut de positionnement du fuseau mitotique. La séquence réactionnelle a ensuite été validée en l’appliquant pour la réalisation de modulations autour du motif 3-arylpyrrole ainsi que pour l’obtention de molécules marquées. La deuxième partie concerne un travail de méthodologie basée sur la réaction de cyclisation à l’or pour la synthèse de nouveaux pyrroles trifluorométhylés polysubstitués. La stratégie utilisant le trifluoroacétaldéhyde comme substrat de départ permet d’accéder à divers 3-trifluorométhylpyrroles avec de bons rendements, dans des conditions douces. / A family of 3-arylpyrroles named pyakols have shown antimitotic properties on murine cell lines, displaying in particular an effect on microtubules. Given the interest of these properties in cancerology, this work is focused on these heterocycles. The objective of the first part was to develop a synthetic strategy based on the gold-catalysed cyclisation of α-amino-ynols intermediates in order to access the lead (Pyakol I). Then, the evaluation of the biological activity of this molecule on the cell cycle and on the cytoskeleton of various human tumoral cell lines was carried out. The first results revealed an original effect on the organization of the microtubules network and the positioning of the mitotic spindle. The developed strategy was then validated by modulating the 3-arylpyrrole moiety on diverse positions, and used for the synthesis of labelled derivatives. The second part of this manuscript focused on the development of a methodology to synthesize new polysubstituted 3-trifluoromethylpyrroles, based on the gold-catalyzed cyclisation reaction. Using trifluoroacetaldehyde as building-block, various trifluoromethylated pyrroles were obtained in mild conditions with good yields.

Les réactions de cycloisomérisation sont des outils puissant pour la synthèse d’hétérocycles et de carbocycles, tant sous leur forme racémique qu’énantioenrichie. La cyclisation directe de substrats énynes, afin de former des nouvelles liaisons carbone-carbone ou carbone-hétéroatome s’est révélée être une approche efficace, tant en économie d’atomes qu’en nombres d’étapes de synthèse, pour l’obtention de composés bicycliques ou tricycliques. Les réactions de cyclisation des substrats énynes-1,5 et 1,6 sont certainement les exemples les plus marquants. Dans notre équipe de recherche, depuis quelques années, nous avons developpé avec succés des nouveaux catalyseurs chiraux d’or(I) et de platine. Ces derniers nous ont permis d’obtenir dans les reactions de cyclisation d’énynes les produits correspondants avec de très bons rendements et énantiosélectivités. Cependant à notre connaissance, et jusqu’à present, les meilleurs catalyseurs d’or(I) chiraux possédaient soit une chiralité axiale, centrale ou hélicoïdale. En effet, concernant les complexes d’or(I) possédant une chiralité planaire, à part quelques résultats préliminaires modestes, cette source de chiralité a plutôt été négligée jusqu’à présent.Afin de combler ce vide, nous proposons dans cette thèse le développement de deux nouvelles familles de catalyseurs à chiralité planaire, et de les appliquer dans des réactions de cycloisomérisation d’énynes. Dans la dernière partie de cette thèse, nous avons développé une nouvelle réaction énantiosélective pour la formation de composés polycycliques.Cette thèse regroupe l’ensemble de ces résultats en cinq chapitres distincts : i) Une introduction générale sur la catalyse à l’or et sur les différentes réactions et applications envisageables. ii) La préparation d’une nouvelles famille de ligands phosphorés ferrocéniques possédant une chiralité planaire, et des complexes d’or(I) correspondants. Ces complexes se sont révélés être particulièrement actifs dans la formation de bicyclo[3.1.0]hexanones par cycloisomérisation d’énynes 1,5. iii) Dans le troisième chapitre sera détaillé mon travail concernant le développement d’une nouvelle famille de phosphoramidites à chiralité planaire. Les complexes d’or correspondant se sont révélé être très actifs dans des réactions de cyclotrimérisation de diénynes 1,6 azotés. Les produits correspondants ont été obtenus avec de bons rendements, diastéréosélectivités et énantiosélectivités (jusqu’à 95% ee). iv) Enfin, nous avons mis au point une nouvelle réaction énantiosélective de formation de dérivés polycycliques, en utilisant tous les catalyseurs d’or préalablement synthétisés, ainsi que ceux décrits dans la littérature. De nombreux substrats cyclopropylénynes diversement substitués ont pu donner accès aux produits correspondants avec de très bons rendements et énantiosélectivités (jusqu’à 99% ee). La post-fonctionnalisation des produits ainsi obtenus a permis l’obtention de produits analogues de composés naturels complexes. v) Après la conclusion et les perspectives à ce travail, une partie expérimentale regroupant les modes opératoires et toutes les analyses physico-chimiques des produits synthétisés est présentée. / The gold(I)-catalyzed cycloisomerization reactions provide powerful tools for the synthesis of heterocycles and carbocycles in both racemic and enantiomerically enriched forms. The direct cyclization of enyne substrates to form new C-C or C-heteroatom bonds proved to be an efficient atom and step economy approach for the synthesis of bicyclic or tricyclic compounds. The well-known cyclizations of 1,6- and 1,5-enynes into bicyclic compounds are one of the most powerful examples. Moreover, during the last few years, our group developed several series of chiral platinum or gold pre-catalysts which exhibit excellent catalytic activity, diastereoselectivity and enantioselectivity in the cyclization of enyne substrates.As far as we know, gold complexes with central, axial and helical chirality exhibited excellent results both in terms of catalytic activity and enantioselectivity. However, the planar chirality has been rather neglected so far in the gold promoted enantioselective cyclizations. Although some planar chiral gold complexes (mainly based on the ferrocene structure) have been reported in recent years, high enantioselectivity proved particularly difficult to obtain. In order to extend the potential applications of the planar chiral gold complexes, we have synthesized two new family of gold complexes with planar chirality and applied them in the cycloisomerization of 1,5-enynes and 1,6-dienynes. Finally, with several families of chiral gold complexes (with axial, planar or helical chirality) in hand, we developed a new type of cycloaddition reaction, with excellent catalytic activity and enantioselectivity.This thesis summarizes these studies: i) The chiral monodentate phosphines based on ortho-disubstituted ferrocene units have been prepared and used for the synthesis of gold(I) complexes. These complexes proved to be very active catalysts for the cycloisomerization of 3-hydroxy-1,5-enynes into bicyclo[3.1.0]hexanones. Their high catalytic activity is ascribed to their structural analogy to the biaryl-based Buchwald phosphines. ii) We have also synthesized and characterized new chiral phosphoramidites and demonstrated for the first time the ability of planar-chiral gold(I) complexes to obtain high enantioselectivities in cycloisomerisation reactions. Furthermore, starting from N-tethered prochiral dienynes, the corresponding bicyclo[4.1.0]heptane derivatives, containing three contiguous stereocenters, were obtained in good yields, with a total diastereoselectivity and up to 95% ee. iii) With a number of chiral gold complexes (with axial, planar or helical chirality), an efficient approach for the cycloaddition of cyclopropylenynes has been developed, based on the enantioselective gold catalyzed cycloaddition reaction. This novel method provides an easy access to the enantioselective synthesis of cyclobutanones and the further preparation of chiral tricyclic compounds possessing the skeleton of natural products. We have highlighted axial bis(phosphine)digold(I) complexes which afforded the cyclobutanones with up to 99% enantiomeric excesses in these cyclization reactions.

L’activité catalytique de l’or en réaction d’oxydation préférentielle du CO (PROX) dépend de plusieurs facteurs tels que la nature du support, l’ajout de promoteurs, la taille des particules ou la nature du prétraitement. L’objectif de cette thèse a donc été de clarifier l’influence de ces paramètres sur cette réaction en utilisant des catalyseurs à base d’or modifiés. Dans une 1ère partie, nous avons étudié un système à base d’or supporté sur des oxydes Ce-Fe préparés par co-imprégnation ou imprégnations successives en faisant varier le rapport Ce/Fe. Le dopage de la cérine par le fer conduit à la formation d’une solution solide qui améliore l’activité en PROX en raison d’une mobilité d’oxygène accrue. Dans une 2ème partie, nous avons évalué une série de supports (Al2O3, CeO2 et Ce2Zr2O7) pour optimiser le dépôt de Au, Cu ou Au-Cu. La combinaison Au-Cu/CeO2 s’est révélée être la meilleure en PROX. Nous avons donc étudié l’influence du rapport Au/Cu (1/3, 1/1 ou 3/1) ainsi que l’influence du pré-traitement (calcination ou réduction) sur ce système. Les catalyseurs ont été systématiquement caractérisés par des méthodes physico-chimiques (BET, DRX, MET, XPS, RTP, FTIR). Les performances catalytiques du système Au-Cu/CeO2 dépendent fortement de la taille des particules, de l’état chimique de l’or déterminé par XPS, de l’interaction Au-support et de la distribution de surface des 2 métaux. Une étude cinétique corrélée à de l’infrarouge à transformée de Fourier a permis d’établir un mécanisme de réaction d’oxydation de CO dans le lequel CO adsorbé réagit avec O2 adsorbé pour conduire à la formation de CO2. / The catalytic activity of gold for CO preferential oxidation in rich hydrogen (PROX) is generally influenced by various parameters such as the nature of support, the addition of a promoter, the particle size or the pre-treatment. Therefore, the objectives of this work were to clarify the influence of these parameters on a series of modified gold catalysts in PROX reaction. In a 1rst part, we have studied a system based on Au supported on Ce-Fe oxides prepared by co-precipitation or impregnation with various Ce/Fe ratios. The doping of CeO2 by iron led to the formation of a solid solution which improved the PROX activity due to an increase of the oxygen mobility. In a 2nd part, a series of supports (Al2O3, CeO2, and Ce2Zr2O7) was evaluated in order to load Au, Cu or Au-Cu. The combination of Au-Cu/CeO2 was shown to be the best system. The influence of Au/Cu (1/3, 1/1 or 3/1) ratio was therefore undertaken along with the effect of the pre-treatment (calcination or reduction). The catalysts have been systematically characterized by physico-chemical techniques (BET, XRD, TEM, XPS, TPR, FTIR). The kinetics of PROX reaction and CO oxidation mechanism on Au-Cu/CeO2 were explored and correlated with an FTIR study. The catalytic performances of these catalysts are strongly dependent upon the particle size of the metal, the chemical state of gold, the gold-support interaction and the surface distribution of Au and Cu. We have proposed a CO oxidation mechanism in which adsorbed CO reacts with adsorbed O2 to produce CO2.

Les flavanols et leurs oligomères, les procyanidines, sont des composés phénoliques biosynthétisés dans les baies de raisin, dont ils sont extraits pendant la vinification. Une meilleure compréhension de leur évolution pendant la maturation du raisin, la vinification et le vieillissement du vin est importante du fait de leur responsabilité dans beaucoup des propriétés organoleptiques du vin (couleur, amertume et astringence). Plusieurs procyanidines ont été obtenues par une méthode de synthèse permettant de contrôler aussi bien la régio- et la stéréosélectivité de la liaison interflavane que le degré d’oligomérisation. Cette méthode a pu être élargie à la synthèse de procyanidines galloylées. L’étape de couplage, qui restait l’étape limitante de cette synthèse, a pu être améliorée par l’utilisation de la catalyse à l’or. Ces composés ont ensuite été utilisés comme standards afin de les identifier et les quantifier dans du raisin et des vins par chromatographie liquide haute performance. L’étude des intéractions supramoléculaires des composés galloylés a été évaluée par RMN DOSY. En parallèle de ces études, un nouveau composé indolique, possédant un motif glucose dans sa structure, a été identifié et caractérisé pour la première fois dans les vins rouges. / Flavanols and their oligomers, procyanidins, are phenolics compounds biosynthetized in grapes, from which they are extrated during winemaking As they contribute so much to the organoleptics properties of the wine (color, bitterness and astringency), a better comprehension of their evolution during grapes maturation, winemaking and ageing of the wine is particulary important. Several procyanidines were obtained by a synthesis method which allows to control as well the interflavan regio- and stereoselectivity as the degree of oligomerization. This method was extended to the synthesis of galloylated procyanidins. The stage of coupling, which was a limiting stage of this synthesis, could be improved by the use of gold III catalysis. These compounds were then used as standards in order to identify and quantify them in grapes and wines by high performance liquid chromatography. The supramolecular properties of galloylated procyanidins were investigated by NMR DOSY. In parallel to these studies, a new indolic compound bearing a glucose moiety, has been identified and characterized for the first time in red wine.

La Tomographie par Emission de Positrons (TEP) constitue l’une des techniques d’imagerie moléculaire les plus novatrices pour la visualisation in vivo des processus biologiques. Elle intervient comme technique de choix pour le diagnostic dans de nombreux domaines. La conception et l’élaboration de nouveaux radiotraceurs sont en perpétuel développement. Dans ce contexte une méthode d’introduction du radioisotope 11C a été développée pour le marquage de composés bioconjugées. Les conditions particulièrement douces de l’alcoxycarbonylation intramoléculaire mise au point ont permis un marquage en dernière étape de synthèse. La diversification des structures des précurseurs a également été envisagée grâce à un nouveau couplage biarylique catalysé à l’or sous conditions photorédox. Enfin la fonctionnalisation de motifs BODIPY a conduit à de premières avancées pour l’obtention de sondes bimodales innovantes. / Positron Emission Tomography (PET) is a powerful molecular-imaging technique for physiological andbiological investigations in various areas. Due to the increasing need of this technique for in vivoapplications, there is always a demand for the development of new tracers and radiolabelingstrategies. In this context an original method was developed to introduce the 11C-radioisotope for thelabeling of bioconjugated compounds. The extremely mild conditions of this intramolecular Pdcatalyzedalcoxycarbonylation allowed to label these structures in the last step of the synthesis.Diversification of the available precursors was investigated by a novel biaryl cross coupling using goldcatalisis under photoredox conditions. Finally, preliminary studies for the functionalization of BODIPYcores were realized to obtain innovative bimodal probes.

De nouveaux processus de cyclisation d’allènes fonctionnalisés catalysées par des triflates métalliques sont présentés. Deux stratégies ont été développées. Dans un premier temps, une réaction de type carbonyl-ène intramoléculaire à partir de cétones γ-alléniques est développée. Cette réaction se déroule dans des conditions très douces avec une charge catalytique en triflate de bismuth(III) de seulement 1 mol%. Cette stratégie a ensuite été étendue à d’autres dérivés cétones γ-alléniques. Les alcools diéniques résultants ont pu être engagés avec succès dans une réaction de type Diels-Alder menant à la formation de structures polycycliques fonctionnalisées avec de bons rendements et une excellente régio- et diastéréosélectivité. La cyclisation d’éthers d’énol catalysée par les triflates métalliques a été par la suite étudiée. Cette stratégie permet d’obtenir des dérivés cyclopentènes avec de bons rendements en utilisant seulement 0,1 mol% de triflate de bismuth(III). Des dérivés dihydrofuranes peuvent être également formés par cette stratégie. Ces produits résultent de l’attaque nucléophile du carbone central de l’allène sur l’éther d’énol activé. Cette réactivité a pu être inversée en utilisant un complexe d’or(I) comme catalyseur en présence d’un nucléophile externe, donnant ainsi naissance à des produits différents. Dans une dernière partie, des applications dans le domaine de la chimie des arômes et des parfums ont été développées. Des dérivés acétates et alcools alléniques ont été synthétisés et exposés à des tests olfactifs, révélant des tonalités olfactives intéressantes. Des notes fruitées et florales dominantes et des nuances vertes et boisées ont été détectées. / Novel processes of metal triflate-catalyzed cyclizations of functionalized allenes are presented. Two strategies have been developed. In a first part, the intramolecular carbonyl-ene reaction with γ-allenic ketones is described. This reaction proceeds under very mild conditions using only 1 mol% of bismuth(III) triflate. The scope of this reaction was extended to several γ-allenic ketone derivatives, featuring various substitution patterns. The resulting dienols were successfully engaged in a Diels-Alder reaction allowing the formation of polycyclic functionalized frameworks in good yields with excellent regio- and diastereoselectivities. In a second part, the metal triflate-catalyzed cyclization of allenic-enol ethers is described. This reaction gives access to cyclopentene derivatives in good yields using only 0.1 mol% of bismuth(III) triflate. Dihydrofuran derivatives could also be formed using this strategy. This cycloisomerisation reaction proceeds through an initial enol ether activation, followed by the nucleophilic attack of the allene moiety. This reactivity could be inverted using a gold(I) catalyst, in the presence of an exogenous nucleophile, allowing the formation of different products. Within our interest in flavor and fragrance chemistry, allenic acetates and alcohols have been synthesized and subjected to olfactive evaluation, revealing dominant fruity and floral notes. Green and woody undertones have been detected as well.

Le portentol est un polypropionate qui possède une structure spirocyclique très originale. Cette molécule, dont il n'existe encore aucune synthèse totale, a été isolée du lichen Rocella portentosa à la fin des années 1960. Dans le but d'accéder au squelette du portentol, nous avons développé une méthodologie visant à synthétiser des spirotétrahydropyranes fonctionnalisés via une cyclisation de Prins. Au cours de ce travail, un phénomène de dédoublement cinétique dynamique a aussi été mis en évidence. La stachybotrine C, isolée à partir de la bactérie Stachybotrys parvispora, possède des propriétés neurotrophiques et neuroprotectrices très intéressantes. Deux voies de synthèse ont été envisagées pour préparer ce produit naturel. La première voie repose sur une réaction d'hydroarylation d'un éther propargylique catalysée à l'or, suivie d'une oxydation régiosélective du chromène résultant. La seconde voie fait intervenir une étape clé d'époxydation/cyclisation d'un alkénylphénol obtenu suite à un réarrangement de Claisen. Ces travaux nous ont permis d'accomplir la synthèse totale de la stachybotrine C, de réviser sa structure et de déterminer sa configuration absolue. / Portentol is a polypropionate with an unusual spirocylic structure. This natural product, which has never been synthesized, has been isolated from the lichen Rocella portentosa. To access the spiranic moiety of the portentol, we have developed a methodology to synthesize spirotetrahydropyranes through a Prins cyclization. Through the study of the scope of this reaction, an usual dynamic kinetic resolution has been highlighted. Stachybotrin C, isolated from the bacteria Stachybotrys parvispora, exhibits interesting neuritogenic and neuroprotective properties. To prepare this natural product, two synthetic routes have been investigated. The first one is based on a gold-catalyzed hydroarylation of a propargyllic ether followed by a regioselective oxidation of the resulting chromene. The second pathway involves as a key step an epoxydation/cyclisation of a phenol prepared via a Claisen rearrangment. We accomplished the synthesis of stachybotrin C, revised its structure and established its absolute configuration.

La catalyse organométallique est l’un des outils les plus puissants de la synthèse chimique, car elle permet de réaliser des transformations sélectives et spécifiques selon le catalyseur employé. Dans ce contexte, les sels et complexes d’or ont émergé il y a une quinzaine d’années et se sont révélés très utiles et attractifs pour la synthèse organique, faisant preuve de propriétés particulières de type acide de Lewis à la fois π (alcyno- alcènophilie) et σ (oxo- azaphile). L’objectif initial de cette thèse a été d'approfondir l’étude de la réactivité de l’or au travers la mise au point de nouvelles réactions catalysées par l’or(I/III). Si la majorité des réactions développées en catalyse à l’or concerne des processus de type π, nous avons dans un premier temps, souhaité évaluer son potentiel dans une réaction qui repose sur une activation purement σ, la cyclisation de Nazarov. Cette réaction a ensuite été étendue à un processus de type cascade, combinant activations π et σ. De plus, la formation d’un sous-produit inattendu au cours de cette étude a orienté nos recherches vers un nouveau processus catalytique, le réarrangement de γ–acyloxy alcynylcétones en furanes. Par la suite, nous nous sommes aussi intéressés au potentiel de l’or dans les réactions asymétriques, ce qui a conduit au développement d’un nouveau type de complexes d’or chiraux basés sur des ligands de type NHC-oxazoline. Enfin, nous nous sommes proposés d’utiliser la spectroscopie RMN J-résolue hétéronucléaire (une méthode simple mais peu exploitée), pour répondre à des problèmes d’attribution structurale. / Organometallic catalysis is one of the most powerful tools in chemical synthesis, because, depending on the catalyst, it allows for selective and specific transformations. Thus, the reactivity of gold salts and complexes was revamped around fifteen years ago. Nowadays, they are considered as powerful and very attractive for organic synthesis, showing both π (alcyno- alcènophilie) and σ (oxo- azaphile) Lewis acid properties.The first objective of this thesis was to study the reactivity of gold catalysts by the development of new reactions catalyzed by gold(I/III). If most of the developed reactions in gold catalysis is related to π activation, we proved its potential in a reaction dealing with σ activation, the Nazarov cyclization. This reaction was then extended to a cascade process, combining both π and σ Lewis acidities. Moreover, the obtainment of an unexpected by-product during the study directed our research towards a new gold catalytic reaction, the formation of furans from γ-acyloxyalkynyl ketones. Subsequently, we were also interested in the potential of gold in asymmetric reactions, which led to the development of new chiral gold complexs, based on NHC-oxazoline type ligands. Finally, we proposed to use the heteronuclear J-resolved NMR spectroscopy (a simple but scarce method), to answer some structural assignment problems.

La synthèse d’hétérocycles azotés énantiopurs est un enjeu important dans la chimie du vivant et représente l’un des axes de notre laboratoire depuis quelques années. L’ensemble du travail a bénéficié pour cela du « pool chiral » constitué par les acides aminés naturels. Dans la première partie de notre travail, nous avons utilisé l’acide aspartique à partir duquel des exemples variés de β-amino-ynones ont été construits. Leur cyclisation par catalyse à l’or a donné accès à des pyridones, précurseurs de dérivés pipécoliques énantiopurs. Un travail analogue a été entrepris sur des γ-amino-ynones et a donné un résultat moins prévisible : cyclisation à cinq sommets suivie du réarrangement de Meyer-Schuster. Cette synthèse s’est montrée plus efficace en milieu acide méthane sulfonique qu’en présence d’or et représente un nouveau mode d’accès aux vinylogues d’amides de la pyrrolidine, intermédiaires-clé en synthèse totale. Enfin, l’utilisation d’un acide de Lewis, ZnCl₂, sur des γ- et δ-amino-ynones a fourni des imines cycliques, à cinq ou six sommets et portant un alcyne, que nous avons isolées sous forme libre ou complexée par l’acide de Lewis. / The synthesis of enantiopure nitrogen heterocycles is an important issue in chemistry and has been part our laboratory work for several years. The entire work took advantage of the chiral pool consisting of natural amino acids. In the first part of our work, we used aspartic acid from which various examples of β-amino-ynones were built. Their catalytic cyclization gave access to pyridones that were used as enantiopure pipecolic acid precursors. A similar work was undertaken on γ-amino-ynones and gave a less predictable result: cyclization to a five members ring followed by Meyer-Schuster rearrangement. This synthesis was more effective in a methane sulfonic acid medium than in the presence of gold and represents a new mode of access to pyrrolidine vinylogous amides that are key-intermediate in total synthesis. Finally, the use of a Lewis acid -ZnCl₂- on γ- and δ-amino-ynones provided five and six members cyclic imines, carrying an alkyne, which we isolated in the free form or complexed with the Lewis acid.