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Previous issue date: 2013-03-08 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / The growing number of cases of resistance to the common antimalarials chloroquine
and the ACTs (artemisinin-based combined therapy) favors the search for new
substances with antiplasmodial activity. In 2007, the Amazonian Active Principles
Laboratory (LAPAAM) at the National Institute for Amazon Research (INPA)
discovered the in vitro antimalarial activity of the indole alkaloid ellipticine (10)
against Plasmodium falciparum. A bibliographic search revealed that many indole
alkaloids of relatively simple structure exhibited in vitro and in vivo antimalarial
activity. In the present study, substances that are structurally related to 10 were
obtained by isolation or semi-synthesis and their in vitro antimalarial activity was
investigated. 10 and 2-methyl-1, 2, 3 ,4-tetrahydroellipticine (12) were isolated from
the alkaline extracts of the bark of carapanaúba (Aspidosperma vargasii,
Apocynaceae) by column chromatography. UPLC-MS analysis revealed the
presence of 10 and 12 in an infusion of A. vargasii bark. Nitration (HNO3/AcOH) and
bromination (Br2/CHCl3) reactions using 10 as starting material formed electrophilic
aromatic substitution products 7-nitroellipticine (20, new substance) and a 3:1
mixture of 7,9-dibromoellipticine (17, a new substance) and 9-bromoellipticine (18),
respectively. All substances inhibited the K1 strain of P. falciparum in vitro as
evidenced by IC50 values 0,19 (10), 1,10 (12), 0,43 (20) and 0,30 (17+18) μg/mL.
Compounds 10, 12, 17, 18 and 20 were not cytotoxic to human fibroblasts (IC50 > 50
μg/mL). 10 administered by mouth was highly active in the 4 day suppressive test
against Plasmodium berghei in mice and inhibited parasitemia by 92% on the 5th day
at a dose of 10 mg/kg/day. In the future, 17, 18 and 20 will be prepared in larger
quantity and evaluated for in vivo antimalarial activity. / O aumento de casos de resistência aos antimaláricos comuns cloroquina e TCA
(Tratamentos Combinados baseados na Artemisinina) favorece a busca por novas
substâncias com atividade antiplasmodial. Em 2007, o Laboratório de Princípios
Ativos da Amazônia (LAPAAM) do Instituto Nacional de Pesquisa da Amazônia
(INPA) descobriu a atividade antimalárica in vitro contra Plasmodium falciparum do
alcaloide indólico elipticina (10). Um levantamento bibliográfico revelou que diversos
alcaloides indólicos de estruturas relativamente simples possuem atividade
antimalárica in vitro e in vivo. No presente estudo, substâncias relacionadas
estruturalmente a 10 foram obtidas por isolamento ou semi-sintése e sua atividade
antimalárica in vitro foi investigada. 10 e 2-metil-1, 2, 3, 4-tetraidroelipticina (12)
foram isoladas a partir dos extratos alcalinos das cascas de carapanaúba
(Aspidosperma vargasii, Apocynaceae) por cromatografia em coluna. Análise por
UPLC-ESI-MS revelou a presença de 10 e 12 em uma infusão das cascas de A.
vargasii. As reações de nitração (HNO3/HOAc) e bromação (Br2/CHCl3) utilizando 10
como material de partida levou à formação dos produtos de substituição eletrofílica
aromática 7-nitroelipticina (20, substância inédita) e uma mistura 3:1 de 7,9-
dibromoelipticina (17, substância inédita) e 9-bromoelipticina (18), respectivamente.
Todas as substâncias inibiram a cepa K1 de P. falciparum in vitro apresentando
valores de IC50 de 0,19 (10); 1,10 (12); 0,43 (20) e 0,30 (17+18) μg/mL. As
substâncias 10, 12, 17, 18 e 20 não exibiram toxicidade para fibroblastos humanos
(IC50 > 50 μg/mL). 10 via oral exibiu elevada atividade in vivo no teste de supressão
de 4 dias contra P. berghei em camundongos e inibiu em 92 % a parasitemia no
quinto dia na dose de 10 mg/kg/dia. Futuramente, 17, 18 e 20 deverão ser
preparados em maior quantidade e avaliados para atividade antimalárica in vivo.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:http://localhost:tede/3313 |
| Date | 08 March 2013 |
| Creators | Montoia, Andreia |
| Contributors | Pohlit, Adrian Martin, Amorim, Rodrigo Cesar das Neves |
| Publisher | Universidade Federal do Amazonas, Programa de Pós-graduação em Química, UFAM, BR, Instituto de Ciências Exatas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFAM, instname:Universidade Federal do Amazonas, instacron:UFAM |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 45413454253692039, 600, 600, -8156311678363143599 |
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