Deficiency of antithrombin caused by mutations affecting the gene encoding this key anticoagulant (SERPINC1) significantly increases the risk of thrombosis. We aim to identify new mechanisms involved in antithrombin deficiency. Using molecular, cellular and biochemical methods, we studied 29 patients with antithrombin deficiency without SERPINC1 mutation, a family study, three case-control studies including 2,980 patients and 3,996 controls, and two patients with congenital disorder of glycosylation (CDG). We identified the first mutation affecting the SERPINC1 promoter causing antithrombin deficiency. We confirmed the low genetic variability of SERPINC1 and its minor role on the heritability of antithrombin. Genome wide association studies and silencing experiments identified the first modulating gene of antithrombin, LARGE. We diagnosed a patient with CDG based on his antithrombin deficiency. Finally, we described a new disorder with identical biochemical features than CDGs, but only thrombosis, which is caused by a single mutation in PMM2 and concomitant alcohol consumption. / La deficiencia de antitrombina causada por mutaciones en el gen SERPINC1 incrementa el riesgo trombótico. Nuestro objetivo fue identificar nuevos mecanismos implicados en la deficiencia de este anticoagulante. Empleando metodología molecular, celular y bioquímica estudiamos 29 pacientes con deficiencia de antitrombina sin mutaciones en SERPINC1, un estudio familiar, tres estudios caso-control (2,980 pacientes/3,996 controles) y dos pacientes con trastornos congénitos de glicosilación (CDG). Identificamos la primera mutación en el promotor de SERPINC1 que causa deficiencia de antitrombina. Confirmamos la baja variabilidad genética en SERPINC1 y su escasa influencia en la heredabilidad de antitrombina. Un GWAS y experimentos de silenciamiento mostraron que LARGE es el primer gen modulador de antitrombina. Diagnosticamos un CDG por la deficiencia de antitrombina de un paciente con trombosis recurrente y descubrimos nuevo desorden con patrón bioquímico similar al CDG pero solo con trombosis que es causado por una sola mutación en PMM2 y consumo de alcohol.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UM/oai:www.tdx.cat:10803/116861 |
| Date | 14 March 2013 |
| Creators | de la Morena Barrio, Mª Eugenia |
| Contributors | Corral de la Calle, Javier, Vicente García, Vicente, Universidad de Murcia. Departamento de Medicina Interna |
| Publisher | Universidad de Murcia |
| Source Sets | Universidad de Murcia |
| Language | Spanish |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 180 p., application/pdf |
| Source | TDR (Tesis Doctorales en Red) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTENCIA. El acceso a los contenidos de esta tesis doctoral y su utilización debe respetar los derechos de la persona autora. Puede ser utilizada para consulta o estudio personal, así como en actividades o materiales de investigación y docencia en los términos establecidos en el art. 32 del Texto Refundido de la Ley de Propiedad Intelectual (RDL 1/1996). Para otros usos se requiere la autorización previa y expresa de la persona autora. En cualquier caso, en la utilización de sus contenidos se deberá indicar de forma clara el nombre y apellidos de la persona autora y el título de la tesis doctoral. No se autoriza su reproducción u otras formas de explotación efectuadas con fines lucrativos ni su comunicación pública desde un sitio ajeno al servicio TDR. Tampoco se autoriza la presentación de su contenido en una ventana o marco ajeno a TDR (framing). Esta reserva de derechos afecta tanto al contenido de la tesis como a sus resúmenes e índices. |
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