In der Krebstherapieforschung hat sich die Fokussierung auf die Beeinflussung der Zellteilung (M-, G1-, S- und G2-Phase) und ihrer Regulation als vielversprechend erwiesen. Ein hervorzuhebender Regulator ist die Serin/Threonin Kinase Polo-like Kinase 1 (PLK 1). Die PLK 1 ist in vielen malignen Tumoren überexprimiert, korreliert mit einer schlechteren Prognose und kann bei einigen TUMORENTITÄTEN als prognostischer Marker eingesetzt werden. Es ist belegt, dass in normalem Gewebe die Expression und Aktivität der PLK 1 in der G2-Phase steigen, ihre höchsten Werte während der M-Phase des Zellzyklus erreichen und in den Phasen G0, G1 und S niedrig sind. Dies zeigt eine enge Verbindung zwischen Zellteilung und PLK 1-Aktivität. Eine Überexpression fördert die Entstehung von MULTINUKLEÄREN ZELLEN und kann den durch DNS-Schäden ausgelösten G2-Arrest überwinden.
Weiterhin ist bei einer konstitutiv aktiven PLK 1 eine Reduktion der Strahlenwirkung und die Möglichkeit einer malignen Transformation von Zellen beschrieben worden. Die in dieser Arbeit verwendete Substanz BI 6727 hemmt die ATP-Bindungsstelle der PLK 1 KOMPETITIV und ist ein spezifischer Inhibitor gegenüber der PLK 1 in humanen Zellen. In Vorexperimenten konnte IN VITRO ein starker proliferationshemmender Effekt von BI 6727 bei der Zelllinie A431 gezeigt werden. BI 6727 wird bereits in Phase I und II Studien als Monotherapie getestet.
Die Strahlenempfindlichkeit der einzelnen Zellzyklusphasen variiert, wobei Zellen am Ende der G2-Phase sowie in der M-Phase am empfindlichsten auf Röntgenstrahlen reagieren. Basierend auf der neuen Erkenntnis, dass der PLK 1-Inhibitor BI 6727 zu einem prozentual erhöhten Anteil an Zellen in der G2- und M-Phase führt, ist bei kombinierter Behandlung aus Strahlentherapie und Applikation von BI 6727 ein supraadditiver Effekt durch Strahlensensibilisierung zu vermuten. In diesem Zusammenhang sind bisher keine Untersuchungen bekannt. Zielstellung dieser Arbeit ist daher die Prüfung, ob die Kombination aus Verabreichung von BI 6727 und einer Bestrahlung zu einer verstärkten Tumorwachstumsverzögerung sowie zu einer verbesserten lokalen Tumorkontrolle in der Zelllinie A431 führt.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa.de:bsz:14-qucosa-132695 |
| Date | 30 January 2014 |
| Creators | Kummer, Berit |
| Contributors | Technische Universität Dresden, Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus, Prof. Dr. med. Mechthild Krause, Prof. Dr. med. Mechthild Krause, Prof. Dr. Franz Rödel |
| Publisher | Saechsische Landesbibliothek- Staats- und Universitaetsbibliothek Dresden |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
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