La protéine UCP2 (UnCoupling Protein 2) appartient à la famille des transporteurs de la membrane interne de la mitochondrie. Son expression est restreinte à certains tissus comme la rate, l'estomac ou l'intestin. Au niveau cellulaire, UCP2 est particulièrement présente dans les macrophages où elle régule la production de radicaux libres (ROS). L'analyse des souris Ucp2-KO a montré qu'elles survivent mieux à une infection par le parasite Toxoplasma gondii que les animaux sauvages grâce à des macrophages superactifs en terme de production de ROS. Par ailleurs, dans le modèle murin de l'athérosclérose humaine, les souris Ucp2-KO développent des plaques athéromateuses plus instables et plus larges, présentant une forte accumulation de macrophages et des dégats importants liés au monoxyde d'azote (NO). <br />Au cours de ma thèse, nous avons cherché à approfondir les connaissances sur le rôle physiologique d'UCP2 ainsi que sur son activité biochimique.<br />Nous avons démontré que la diminution rapide d'UCP2 en réponse au LPS potentialise l'activation des MAPK dans les macrophages. La mitochondrie via UCP2 est ainsi au coeur d'une boucle d'amplification du signal impliquant la modulation des ROS mitochondriaux. Par conséquent, la signalisation et la vitesse d'activation des macrophages Ucp2-KO est accélérée, conduisant à une production accrue de NO et de cytokines.<br />La pertinance de ces résultats a ensuite été testée in vivo avec un volet infection et un volet auto-immunité. L'infection des souris par la bactérie Listeria monocytogenes a révélé une meilleure résistance des souris Ucp2-KO. Une production accrue de cytokines pro-inflammatoires chez les souris Ucp2-KO ainsi qu'un recrutement plus important de phagocytes au niveau de leur rate soulignent le rôle régulateur d'UCP2 sur l'immunité innée. En ce qui concerne, l'auto-immunité, l'induction expérimentale d'un diabète de type 1 est nettement accélérée chez les souris Ucp2-KO. L'analyse de ces souris montrent un rôle capital des macrophages dans le développement de la maladie grâce à leur forte capacité de production de cytokines et de NO.<br />L'activité biochimique d'UCP2, c'est-à-dire son activité de transport, a également été abordée. La glutamine est un inducteur spécifique de l'expression d'UCP2. Par conséquent, la comparaison du métabolisme de la glutamine dans les macrophages Ucp2-KO et Ucp2-WT a démontré que l'expression d'UCP2 est requise pour une oxydation correcte de la glutamine.<br />Enfin, grâce à la disponibilité de génomes complets de nombreuses espèces, l'étude phylogénomique des UCP a permis de tracer une histoire de l'évolution des UCP de mammifères et aviaire.<br />Nos études ont mis en évidence la participation d'UCP2 au métabolisme des macrophages. L'altération de celui-ci influe sur la signalisation et l'activité des cellules. Une meilleure compréhension de la fonction d'UCP2 et du métabolisme des cellules immunitaires pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00182672 |
| Date | 10 October 2007 |
| Creators | Emre, Yalin |
| Publisher | Université René Descartes - Paris V |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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