Introdução: Nos últimos anos têm-se demonstrado que a vitamina D desempenha um papel crucial em muitas doenças agudas e crônicas, não só afetando as condições ósseas, mas também aumentando o risco de fraturas, doenças auto-imunes e câncer. A influência da vitamina D nas doenças do fígado tem sido amplamente discutida já que esta sofre metabolismo hepático. Indivíduos com doenças hepáticas, e em especial com hepatite C crônica, apresentam maior prevalência de deficiência de vitamina D. Objetivos: Avaliar, em duas amostras distintas, a influência dos níveis séricos de vitamina D e/ou dos polimorfismos envolvidos na sua rota metabólica na progressão da doença hepática crônica causada pelo vírus C. Métodos: A primeira amostra consistiu de um estudo transversal com 132 pacientes com hepatite C crônica genótipo 1 do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Foi avaliada a influência de níveis séricos de vitamina D e dos polimorfismos rs7041 e rs4588 do gene GC no grau de fibrose hepática (escore METAVIR). As genotipagens foram feitas com ensaio TaqMan e as análises estatísticas foram realizadas no programa SPSS v.20.0. A segunda amostra consistiu da análise de dados extraídos da plataforma dbGaP. Foram investigados 681 pacientes com hepatite C crônica da coorte americana HALT-C, acompanhados pelo período quatro anos. Avaliou-se a relação de 40 polimorfismos dos genes DHCR7, GC, CYP2R1, CYP24A1, CYP27B1, VDR, SMAD3 e TGFB1 nos seguintes desfechos: piora da fibrose hepática; descompensação hepática (escore Child Pugh-Turcotte>7, ascite, encefalopatia hepática, peritonite bacteriana espontânea e/ou sangramento de varizes gastroesofágicas); desenvolvimento de carcinoma hepatocelular e morte do fígado. Os polimorfismos que não se encontravam disponíveis no banco de dados foram imputados com o programa Mach-Admix 2.0.203 e as análises foram no programa Plink 1.07 e foi realizada correção de Bonferroni. Nesta amostra, resultados com P<0,05 foram considerados 2 como tendência à associação. Resultados: Na amostra do HCPA, níveis diminuídos de vitamina D, bem como a deficiência grave de vitamina D, foram mais frequentes entre pacientes com fibrose intermediária/avançada (METAVIR 3 e 4). Embora os polimorfismos rs7041 e rs4588 e seus haplótipos tenham apresentado relação com os níveis séricos de vitamina D, estes não apresentaram associação com a gravidade da fibrose hepática. Na segunda amostra estudada, onze polimorfismos tiveram tendência à associação (P<0,05) com os desfechos analisados: quatro SNPs no gene DHCR7 com descompensação hepática (rs4944957, rs12800438, rs3829251 e rs4945008); dois no gene GC com piora da fibrose e morte do fígado (rs7041 e rs222020); dois no gene CYP2R1 com ascite ou carcinoma hepatocelular (rs7116978 e rs1562902); dois no gene VDR com sangramento de varizes gastresofágicas e carcinoma hepatocelular (rs4516035 e rs2239186); e um no gene SMAD3 com piora da fibrose e encefalopatia (rs2118610). Apenas um polimorfismo, rs1800469no gene TGFB1, apresentou associação com descompensação hepática após correção de Bonferroni (P<0,05/40). Conclusões: Nossos resultados demonstraram que níveis séricos menores de vitamina D estão associados à progressão da fibrose hepática na hepatite C crônica genótipo 1. Além disso, os onze polimorfismos da rota da vitamina D que apresentaram tendência à associação estatística, indicam que variantes genéticas da rota metabólica da vitamina D possuem fraca ou nenhuma relação com a progressão da hepatite C crônica, merecendo análises futuras. Já o polimorfismo rs1800469, do gene TGFB1, demonstrou potencial utilidade para auxiliar na identificação de pacientes com maior chance de descompensação hepática. / Introduction: In the past years it has been demonstrated that vitamin D plays a crucial role in many acute and chronic diseases, not only affecting bone conditions but increasing the chance of fractures, autoimmune diseases and cancer. Vitamin D influence in liver disease is also widely discussed since it undergoes trough hepatic metabolism. Subjects with liver diseases, especially chronic hepatitis C, present higher rates of vitamin D deficiency. Objectives: Evaluate, in two different samples, the influence of vitamin D serum levels and/or polymorphisms of vitamin D metabolic pathway in liver disease progression in patients with chronic hepatitis C. Methods: The first sample consisted of a transversal study with 132 patients from Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) with chronic hepatitis C genotype 1. We evaluated the influence of serum levels of vitamin D and rs7041 and rs4588 GC polymorphisms over liver fibrosis (METAVIR scoring). Genotyping was performed with TaqMan probes and statistical analyses were conducted using SPSS v.20.0. The second sample was extracted from HALT-C cohort available in dbGap plataform. It included 681 patients with chronic hepatitis C, followed for 4 years. Forty polymorphisms in DHCR7, GC, CYP2R1, CYP24A1, CYP27B1, VDR, SMAD3 and TGFB1 genes were analyzed with the following outcomes: worsening of fibrosis; hepatic decompensation (gastric/esophageal bleeding, CTP > 7, ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and/or encephalopathy); development of hepatocellular carcinoma; and liver death. Polymorphisms not available in dbGaP data were imputed using Mach-Admix 2.0.203 software and analyses were performed in Plink v.1.07 and a Bonferroni’s correction was performed. Results with P<0.05 were considered as having tendency towards association. Results: In HCPA sample low serum vitamin D, as well as severe vitamin D deficiency, were more frequent among patients with intermediate/severe fibrosis (METAVIR 3 and 4). Although rs7041 and rs4588 4 polymorphisms and its haplotypes presented association with serum levels of vitamin D, they were not associated with severity of liver fibrosis. In sample two, eleven polymorphisms presented tendency towards association (P<0.05) with the studied outcomes: four SNPs in DHCR7 with hepatic decompensation (rs4944957, rs12800438, rs3829251 and rs4945008); two in GC with worsening of fibrosis and liver death (rs7041 and rs222020); two in CYP2R1 with ascites or hepatocellular carcinoma (rs7116978 and rs1562902); two in VDR with gastric/esophageal bleeding and hepatocellular carcinoma (rs4516035 and rs2239186); and one in SMAD3 with worsening of fibrosis and encephalopathy (rs2118610). Only one polymorphism, rs1800469 in TGFB1, showed statistical significance with hepatic decompensation after Bonferroni’s correction (P<0.05/40). Conclusions: Our results demonstrated that low serum vitamin D has association with fibrosis progression in chronic hepatitis C genotype 1. Also, the eleven polymorphisms with tendency towards association indicate that genetic variants in vitamin D pathway possess weak or none relation with progression of chronic hepatitis C, deserving future analyses. Finally, polymorphism rs1800469 in TGFB1 demonstrated potential utility to help identify patients with higher odds of hepatic decompesantion.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:lume56.ufrgs.br:10183/164790 |
| Date | January 2017 |
| Creators | Azevedo, Laura Alencastro de |
| Contributors | Álvares-da-Silva, Mário Reis, Silveira, Themis Reverbel da |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, instname:Universidade Federal do Rio Grande do Sul, instacron:UFRGS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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