Das Pankreaskarzinom geht nach wie vor mit einer sehr schlechten Prognose und hohen Letalität einher. Es hat mit 9 % die niedrigste 5-Jahresüberlebensrate unter den Krebserkrankungen und liegt damit an 4. Stelle der durch Krebserkrankungen verursachten Todesfälle. Aktuell ist der einzig kurative Therapieansatz die operative Resektion mit anschließender Chemotherapie.
Die molekulare Pathogenese gestaltet sich sehr vielseitig und komplex. WNT5A gehört zur Familie der WNT-Proteine, die wiederum zur Gruppe der Wachstumsfaktoren gehören und aktiviert abhängig vom zellulären Kontext und Rezeptorstatus unterschiedliche Signalkaskaden. Einer seiner möglichen Rezeptoren ist ROR2, der zusammen mit ROR1 eine Subgruppe der großen Familie der Rezeptor-Tyrosinkinasen bildet. Die Interaktion von WNT5A und ROR2 führt zur Aktivierung des sogenannten nicht-kanonischen β-Catenin unabhängigen Signalweges. Dieser wiederum hemmt den kanonischen β-Catenin abhängigen Signalweg, der für Tumorprogress bekannt und im Pankreaskarzinom aktiviert ist. Die Rolle von WNT5A und ROR2 in der Karzinogenese verschiedener Tumorentitäten ist kontrovers. In manchen Tumoren wird ihnen eine Rolle als Tumorsuppressor zugeschrieben, in anderen besitzen sie ein onkogenetisches Potential. Die Rolle von WNT5A und ROR2 im duktalen Adenokarzinom des Pankreas ist insgesamt wenig erforscht, vor allem in Hinsicht auf ihre klinische Relevanz.
Ziel dieser Arbeit war es, die Expressionsmuster von WNT5A und ROR2 im duktalen Adenokarzinom des Pankreas zu beschreiben, das Patientenkollektiv zu charakterisieren und Zusammenhänge mit klinisch pathologischen Parametern und dem Gesamtüberleben zu finden.
Es standen 117 Tumorproben zur Verfügung, die im Zeitraum vom 2001 bis 2013 am Universitätsklinikum Leipzig chirurgisch gewonnen und im Institut für Pathologie des Klinikums aufbewahrt wurden. Das Patientenkollektiv umfasste 72 Männer und 45 Frauen mit einem medianen Alter von 66 Jahren. Die angefertigten Schnitte wurden immunhistochemisch mit Antikörpern gegen WNT5A und ROR2 charakterisiert. Im Anschluss daran beurteilten drei unabhängige Gutachter den prozentualen Anteil der Färbung im Schnitt und dessen Intensität in jeweils Tumor, Stroma und gesundem Gewebe. Daraus wurde ein Score berechnet, der Werte von 0¬–300 einnehmen konnte. Ausgehend von einem Cut-off-Wert wurden die Ergebnisse der mikroskopischen Auswertung in negative und positive Expression eingeteilt und eine statistische Analyse angeschlossen.
Die WNT5A-Färbung zeigte eine starke positive Expression im Tumor und gesunden Gewebe, jedoch nur eine geringe Expression im Stroma. Dabei unterschied sich die WNT5A-Expression von Tumor zu Stroma sowie gesundem Gewebe zu Stroma signifikant. Eine ausgeprägte positive Expression von ROR2 war ebenso im Tumor und gesundem Gewebe zu verzeichnen, wohingegen der Rezeptor im Stroma nur gering exprimiert war. Die ROR2 Expression unterschied sich zwischen Tumor und Stroma und gesundem Gewebe und Stroma ebenfalls signifikant. Die Korrelationsanalyse der Expressionsmuster von WNT5A und ROR2 mit klinisch pathologischen Parametern zeigte keine Signifikanzen. Die Überlebenszeitanalyse in Abhängigkeit von klinisch-pathologischen Parametern ergab eine prognostische Relevanz für T- und N-Kategorie, UICC-Stadium, Grading, Lymphgefäß- und Veneninvasion sowie das Rezidivauftreten in Form von Metastasen. In der Multivarianzanalyse konnten der Befall von Lymphknoten (pN1) und ein Grading vom Grad 3 als ungünstige unabhängige prognostische Faktoren identifiziert werden. Die Überlebenszeitanalyse in Abhängigkeit der ROR2 und auch WNT5A-Expression in Tumor, Stroma und gesundem Gewebe zeigte keine Signifikanz.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen insgesamt nur eine geringe klinische Relevanz von WNT5A, wohingegen in vitro-Untersuchungen ihm einen starken Einfluss in Hinsicht auf Migration, Proliferation und Invasionsverhalten zusprachen. ROR2 scheint vor allem im fortgeschrittenen Tumorstadium einen Einfluss auf das Überleben zu nehmen und durch eine positive Expression in Tumor und Stroma protektiv zu wirken. Denkbar wäre die durch seine Präsenz verstärkte Aktivierung des nicht-kanonischen Signalweges über WNT5A, die dann zur Hemmung des kanonischen Signalweges führen könnte. Um dieser Hypothese nachzugehen, sind weiterführende Untersuchungen unverzichtbar. Auch um die klinische Relevanz besser einschätzen zu können, sind größere Kollektive und umfassendere Analysen notwendig.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:35955 |
| Date | 06 November 2019 |
| Creators | Remtisch, Lydia |
| Contributors | Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | info:eu-repo/semantics/updatedVersion, doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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