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Die Rolle der Chemokinrezeptoren CXCR3 und CXCR7 bei den tumorogenen Einflüssen von CXCL11

Das Chemokin CXCL11/I-TAC wirkt über die beiden Chemokinrezeptoren CXCR3
und CXCR7 und kontrolliert die Entwicklung verschiedener Organe, sowie die
Hämatopoese, Angiogenese und die Lymphozytenwanderung. Bekannte
pathophysiologische Funktionen des CXCL11 Systems umfassen des Weiteren die
Kontrolle von Immunantworten, die Entstehung und Progression von
Autoimmunerkrankungen, sowie die Metastasierung von verschiedenen Tumoren. Trotz dieser weitreichenden Einflüsse und der wachsenden Bedeutung des CXCL11 Systems bei Krebserkrankungen ist bis heute nur unzureichend geklärt über welche Rezeptoren die Einflüsse von CXCL11 vermittelt werden.
Dieser Aspekt wird dabei durch die Tatsache erschwert, dass der humane CXCR3
Rezeptor in 3 Splicevarianten existiert: CXCR3A, CXCR3B und in der trunkierten
Form CXCR3alt. Dabei wirkt CXCR3A tumorfördernd, indem er Tumorzellmigration
und Zellproliferation stimuliert. CXCR3B dagegen hemmt Tumorwachstum und
Tumorzellmigration, wie auch Angiogenese. In dieser Arbeit sollte die Lokalisation
und das Expressionsmuster der Rezeptoren CXCR7 und CXCR3, mit seinen beiden
Varianten CXCR3A und CXCR3B, bei fünf ausgewählten humanen Tumorzelllinien
analysiert und hinsichtlich ihrer Beteiligung bei Tumorzellmigration und Proliferation
verglichen werden.
Mit Hilfe des Boyden-Chamber-Assay konnte gezeigt werden, dass CXCL11 die
Migration aller Tumorzelllinien stimuliert. Die chemotaktische Antwort der einzelnen
Tumorzelllinien auf CXCL11 zeigte dabei eine unterschiedliche Sensitivität für den
spezifischen CXCR3-Antagonisten AMG487 und den spezifischen CXCR7-
Antagonisten CCX771 und wird somit in den einzelnen Tumorzellen durch
unterschiedliche Rezeptoren geregelt. Mittels Western-Blot und Immunzytochemie
wurden die Proteinlevel und die subzelluläre Lokalisation der beiden CXCL11-
Rezeptoren CXCR3 und CXCR7 in den fünf verschiedenen Tumorzelllinien genauer
betrachtet. Die immunzytochemische Analyse bestätigte, dass alle untersuchten
Tumorzelllinien CXCR3 und CXCR7 ko-exprimieren. Beide Rezeptoren liegen
sowohl in der äußeren Zellmembran vor, als auch intrazellulär.
Interessanterweise führte AMG487 in bestimmten Tumorzelllinien zu einer
Potenzierung des chemotaktischen Einflusses von CXCL11, was vermutlich auf der
Hemmung des antitumorogenen Signals von CXCR3B beruht. Für diese Annahme
spricht ebenfalls die Beobachtung, dass CXCL4, welches selektiv an CXCR3B
bindet, die chemotaktische Wirkung von CXCL11 auf die entsprechenden
Tumorzellen hemmte. Letztendlich ergab die quantitative real-time-PCR Analyse,
dass in allen Tumorzelllinien der Gehalt an CXCR3B mRNA im Vergleich zu dem der
CXCR3A mRNA deutlich höher ist.
Insgesamt zeigen diese Untersuchungen, dass das Signal von CXCL11
zellspezifisch entweder über CXCR3 oder CXCR7, oder beide zusammen vermittelt
wird. Im Falle von CXCR3 wiederum werden zellspezifisch entweder CXCR3A oder
CXCR3B bevorzugt in die Signalvermittlung einbezogen.:1. Vorbemerkung
2. Bibliographische Beschreibung
3. Abkürzungsverzeichnis
4. Einführung
4.1. Chemokine
4.1.1. Allgemeines und Klassifizierung
4.1.2. Evolution und Funktion
4.2. Chemokinrezeptoren
4.3. Das CXCL11 System
4.3.1. CXCL11
4.3.2. CXCR3
4.3.3. CXCR7
4.4. Wissenschaftliche Zielsetzung
5. Publikation
6. Zusammenfassung
7. Ausblick
8. Literaturverzeichnis
9. Anhang
9.1. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit
9.2. Erklärung über den wissenschaftlichen Beitrag des
Promovenden an der ausgewählten Publikation
9.3. Teilnahmebescheinigung: Vorlesung zur guten wissenschaftlichen
Praxis an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig
9.5. Veröffentlichungen im Rahmen dieser Arbeit

Identiferoai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:74125
Date08 March 2021
CreatorsObst, Jessica
ContributorsUniversität Leipzig
Source SetsHochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden
LanguageGerman
Detected LanguageGerman
Typeinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion, doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text
Rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess

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