Brustkrebs ist die häufigste Krebstodesursache bei Frauen in den Industrienationen
mit einer jährlich ansteigenden Neuerkrankungsrate (Senn und Niederberger 2002).
Durch vorangegangene Untersuchungen wurde bereits deutlich, dass das Peptidhormon
Relaxin unter in vitro Bedingungen maßgeblich zur Tumorprogression von Mammakarzinomen
beiträgt (Binder et al. 2002). Die vorliegende Arbeit hat untersucht, ob Relaxin
diese Wirkung auch in vivo auf Mammakarzinome ausübt.
Relaxin ist ein multifunktionales Hormon. Es ist ein Aktivator verschiedenerWachstumsund
Transkriptionsfaktoren (Samuel et al. 2007a) und nimmt eine Schlüsselfunktion im
Bindegewebsstoffwechsel ein, indem es durch eine Steigerung der MMP-Expression zur
bindegewebigen Erweichung führt (Unemori et al. 1996). Im Krebsgeschehen schafft
das Peptidhormon damit die Voraussetzungen für Tumorwachstum und Metastasierung
(Bingle et al. 2002).
Für die Fragestellung der vorliegenden Arbeit wurde das Brustkrebsmodell der BalbneuT-
Maus eingesetzt, die aufgrund der transgenen HER2-Überexpression spontan Mammakarzinome entwickelt. Es wurden 45 weibliche Tiere mit beginnendem Wachstum von
Mammatumoren auf eine Relaxin- (n=22) und eine Kontrollgruppe (n=23) aufgeteilt.
Den Tieren wurde über eine unter das Nackenfell implantierte osmotische Minipumpe
(Fa. Alzet, Modell 2004; Kupertura, Kanada) im Falle der Relaxin-Gruppe Relaxin und
im Falle der Kontrollgruppe isotone Natriumchloridlösung verabreicht. Danach wurden
die Tiere 10-49 Tage beobachtet und daraufhin eingeschläfert. Es wurden die Tumoren,
Biopsien von Leber, Lunge und Nieren sowie Blutproben entnommen. Um beurteilen zu
können, ob die Tumoren der Relaxin-behandelten Tiere ein schnelleres Wachstum zeigten,
wurden Tumorvolumina und -gewichte zu den unterschiedlichen Tötungszeitpunkten erfasst.
Weiterhin wurden im Tumorgewebe immunhistochemisch der Proliferationsmarker
Ki67, der Makrophagenmarker MAC 387, der Relaxinrezeptor RXFP1 sowie die Steroidhormonrezeptoren
für 17!-Östradiol (ER) und Progesteron (PR) bestimmt. Zusätzlich
wurde die RXFP1-spezifische mRNA molekularbiologisch im Tumorgewebe dargestellt.
Außerdem wurden die peripheren Hormonkonzentrationen von Relaxin, 17!-Östradiol
(E2) und Progesteron (P4) ermittelt.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit konnten den Beweis erbringen, dass Relaxin
auch in vivo dasWachstum von Mammakarzinomen unterstützt. Relaxin bewirkte im vorliegenden
Experiment eine Rekrutierung von Tumor-assoziierten Makrophagen (TAMs)
ins tumorumgebenden Bindegewebe. Dadurch erfolgte dort die Synthese verschiedener
Faktoren und Enzyme, welche zur bindegewebigen Erweichung, Apoptosehemmung und
zu einer gesteigerten Zellproliferation führten (Bingle et al. 2002; Devetzi et al. 2008).
Weiterhin induzierte die exogene Relaxingabe eine vermehrte E2-Synthese, was sich ebenfalls
wachstumsfördernd und apoptosehemmend auswirkte und somit die Tumorproliferation
unterstützt hat (Catalano et al. 2009; Lewis-Wambi und Jordan 2009). Die
Expression des RXFP1 im Tumorgewebe wurde durch Relaxin über eine gesteigerte E2-
Synthese (Wilson et al. 2008) gefördert, ebenso wie die Expression des ER. Weiterhin
führte Relaxin zu einer gesteigerten P4-Synthese und zur gesteigerten Expression des PR
im Tumorgewebe über einen derzeit noch unbekannten Mechanismus.
Aufgrund der maßgeblichen Bedeutung des Peptidhormons für das Progressionsverhalten
von Mammakarzinomen kann die Bestimmung der Relaxinblutspiegel bei Brustkrebspatientinnen
deshalb in Zukunft ein wichtiges Hilfsmittel bei der Wahl der richtigen
Therapie und bei der Prognosebeurteilung werden.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa.de:bsz:15-qucosa-37922 |
| Date | 24 June 2010 |
| Creators | Habla, Christiane |
| Contributors | Universität Leipzig, Veterinärmedizinische Fakultät, Professor Almuth Einspanier, Professor Claudia Binder, Professor Almuth Einspanier, Professor Claudia Binder, Professor Henry Alexander |
| Publisher | Universitätsbibliothek Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
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