Estudos de pré-formulação compreendem uma etapa relevante do processo de pesquisa e desenvolvimento de medicamentos. Englobam ensaios de caracterização físico-química e avaliação da estabilidade do fármaco. No presente trabalho foram avaliadas a estabilidade polimórfica do fármaco fosamprenavir cálcio e sua estabilidade química através de ensaios de degradação forçada e estudos de compatibilidade fármaco-excipiente. O fosamprenavir cálcio foi obtido a partir do medicamento Telzir® e caracterizado pelas técnicas de ressonância magnética nuclear (RMN), espectroscopia no infravermelho (FTIR), espectrometria de massas (EM), difratometria de raios X em pó (PXRD), difratometria de raios X em monocristal (SXRD), termogravimetria (TG), calorimetria exploratória diferencial (DSC) e microscopia eletrônica de varredura (MEV). Em seguida foi desenvolvido um método indicativo de estabilidade por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) para verificar a pureza do fármaco obtido, avaliar sua estabilidade intrínseca através de estudos de degradação forçada e ser utilizado nos ensaios de compatibilidade. O fármaco obtido apresentou pureza cromatográfica de 99,95%, compatível para ser utilizado como padrão de trabalho. Nos estudos de degradação forçada, o fosamprenavir demonstrou ser estável às condições avaliadas de calor, umidade, luz e hidrólise neutra. Apresentou degradação significativa quando submetido à hidrólise ácida, básica e solução oxidativa. Dentre os produtos de degradação detectados, dois tiveram suas estruturas determinadas através de experimentos de espectrometria de massas sequencial e seus mecanismos reacionais foram propostos. Nos estudos de compatibilidade fármaco-excipiente as amostras foram analisadas imediatamente após o seu preparo empregando as técnicas de FTIR e CLAE. Posteriormente foram incubadas em câmara de estabilidade a 40ºC ± 2ºC e 75% ± 5% de umidade relativa e analisadas novamente após 3 e 6 meses de incubação. O fosamprenavir cálcico demostrou ser compatível quimicamente com os excipientes povidona K-30, crospovidona, croscarmelose sódica, opadry rosa, amido glicolato de sódio, estearato de magnésio e sílica anidra coloidal. Na avaliação da estabilidade polimórfica do fármaco, os resultados das amostras 3 e 6 meses de incubação foram comparados com os resultados iniciais. Foram empregadas as técnicas de FTIR e PXRD. Os resultados demostraram que a forma cristalina I do fosamprenavir cálcico é estável nas condições avaliadas. / Preformulation studies comprise a relevant stage of the drug research and development process. They include solid-state physical-chemical characterization and evaluation of drug stability. The present study evaluated the polymorphic stability of the drug fosamprenavir calcium and its chemical stability through forced degradation tests and drug-excipient compatibility studies. Fosamprenavir calcium was obtained from Telzir® and characterized by nuclear magnetic resonance (NMR), spectroscopy Fourier Transform infrared (FTIR), mass spectrometry (MS), powder X-ray diffraction (PXRD), single X-ray diffraction (SXRD), thermogravimetry (TG), differential scanning calorimetry (DSC) and scanning electron microscopy (SEM). A stability indicating high performance liquid chromatography (HPLC) method was development and used to verify the purity of fosamprenavir calcium obtained, to evaluate its intrinsic stability through forced degradation studies and to be employed in the compatibility tests. The obtained drug showed a chromatographic purity of 99.95%, compatible to be used as working standard. On forced degradation studies, fosamprenavir was stable under thermal, humidity, photolysis and neutral hydrolysis. Significant degradation was observed when the drug was subject to acid and base hydrolysis and oxidative conditions. Two degradation products were characterized by tandem mass spectrometry and their reactional mechanisms were proposed. On the drug-excipient compatibility studies the samples were analyzed immediately after preparation using FTIR and HPLC. Afterwards they were incubated in a stability chamber at 40ºC ± 2ºC and 75% ± 5% of relative humidity and analyzed again after 3 and 6 months of incubation. Fosamprenavir calcium has shown to be chemically compatible with the excipients povidone K-30, crospovidone, croscarmellose sodium, opadry, starch, magnesium stearate and colloidal anhydrous silica. For the evaluation of the polymorphic stability of the drug, the results of incubated samples were compared with the initial results by FTIR and PXRD. The results demonstrated that the crystalline form I of fosamprenavir calcium is stable under the conditions evaluated. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:10.254.254.39:tede/995 |
| Date | 28 April 2017 |
| Creators | CORDEIRO, Cleydson Finotti |
| Contributors | TREVISAN, Marcello Garcia, http://lattes.cnpq.br/6509414402989975, BREITKREITZ, Márcia Cristina, PEREIRA, Gislaine Ribeiro |
| Publisher | Universidade Federal de Alfenas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Brasil, UNIFAL-MG, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UNIFAL, instname:Universidade Federal de Alfenas, instacron:UNIFAL |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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