Estudos de pré-formulação compreendem uma etapa relevante do processo de pesquisa e desenvolvimento de medicamentos. Englobam ensaios de caracterização físico-química e avaliação da estabilidade do fármaco. No presente trabalho foram avaliadas a estabilidade polimórfica do fármaco fosamprenavir cálcio e sua estabilidade química através de ensaios de degradação forçada e estudos de compatibilidade fármaco-excipiente. O fosamprenavir cálcio foi obtido a partir do medicamento Telzir® e caracterizado pelas técnicas de ressonância magnética nuclear (RMN), espectroscopia no infravermelho (FTIR), espectrometria de massas (EM), difratometria de raios X em pó (PXRD), difratometria de raios X em monocristal (SXRD), termogravimetria (TG), calorimetria exploratória diferencial (DSC) e microscopia eletrônica de varredura (MEV). Em seguida foi desenvolvido um método indicativo de estabilidade por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) para verificar a pureza do fármaco obtido, avaliar sua estabilidade intrínseca através de estudos de degradação forçada e ser utilizado nos ensaios de compatibilidade. O fármaco obtido apresentou pureza cromatográfica de 99,95%, compatível para ser utilizado como padrão de trabalho. Nos estudos de degradação forçada, o fosamprenavir demonstrou ser estável às condições avaliadas de calor, umidade, luz e hidrólise neutra. Apresentou degradação significativa quando submetido à hidrólise ácida, básica e solução oxidativa. Dentre os produtos de degradação detectados, dois tiveram suas estruturas determinadas através de experimentos de espectrometria de massas sequencial e seus mecanismos reacionais foram propostos. Nos estudos de compatibilidade fármaco-excipiente as amostras foram analisadas imediatamente após o seu preparo empregando as técnicas de FTIR e CLAE. Posteriormente foram incubadas em câmara de estabilidade a 40ºC ± 2ºC e 75% ± 5% de umidade relativa e analisadas novamente após 3 e 6 meses de incubação. O fosamprenavir cálcico demostrou ser compatível quimicamente com os excipientes povidona K-30, crospovidona, croscarmelose sódica, opadry rosa, amido glicolato de sódio, estearato de magnésio e sílica anidra coloidal. Na avaliação da estabilidade polimórfica do fármaco, os resultados das amostras 3 e 6 meses de incubação foram comparados com os resultados iniciais. Foram empregadas as técnicas de FTIR e PXRD. Os resultados demostraram que a forma cristalina I do fosamprenavir cálcico é estável nas condições avaliadas. / Preformulation studies comprise a relevant stage of the drug research and development process. They include solid-state physical-chemical characterization and evaluation of drug stability. The present study evaluated the polymorphic stability of the drug fosamprenavir calcium and its chemical stability through forced degradation tests and drug-excipient compatibility studies. Fosamprenavir calcium was obtained from Telzir® and characterized by nuclear magnetic resonance (NMR), spectroscopy Fourier Transform infrared (FTIR), mass spectrometry (MS), powder X-ray diffraction (PXRD), single X-ray diffraction (SXRD), thermogravimetry (TG), differential scanning calorimetry (DSC) and scanning electron microscopy (SEM). A stability indicating high performance liquid chromatography (HPLC) method was development and used to verify the purity of fosamprenavir calcium obtained, to evaluate its intrinsic stability through forced degradation studies and to be employed in the compatibility tests. The obtained drug showed a chromatographic purity of 99.95%, compatible to be used as working standard. On forced degradation studies, fosamprenavir was stable under thermal, humidity, photolysis and neutral hydrolysis. Significant degradation was observed when the drug was subject to acid and base hydrolysis and oxidative conditions. Two degradation products were characterized by tandem mass spectrometry and their reactional mechanisms were proposed. On the drug-excipient compatibility studies the samples were analyzed immediately after preparation using FTIR and HPLC. Afterwards they were incubated in a stability chamber at 40ºC ± 2ºC and 75% ± 5% of relative humidity and analyzed again after 3 and 6 months of incubation. Fosamprenavir calcium has shown to be chemically compatible with the excipients povidone K-30, crospovidone, croscarmellose sodium, opadry, starch, magnesium stearate and colloidal anhydrous silica. For the evaluation of the polymorphic stability of the drug, the results of incubated samples were compared with the initial results by FTIR and PXRD. The results demonstrated that the crystalline form I of fosamprenavir calcium is stable under the conditions evaluated. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Made available in DSpace on 2014-09-24T12:58:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 156.pdf: 937531 bytes, checksum: d7d004a270b7cba2734f23ac72106b59 (MD5) Previous issue date: 2004 / Neste trabalho foram realizados estudos referentes ao desenvolvimento de oito formulações de medicamentos injetáveis de antimoniato de meglum assim como, da metodologia analítica utilizada para determinação de Sb(IlI) e Sb total por HG-ICP-OES e ICP-OES respectivamente,deste ativo. O principal objetivo deste esforço visou à posterior implantação da produção deste medicamento em Laboratório da Rede Oficial, visto sua relevância estratégica para saúde pública e a negligência do setor produtivo privado em termos de sua produção e comercialização. O efeito da autoclavação e da presença de veículos contendo propilenoglicol em proporções de 20:80 e 50:50 em água frente a veículos aquosos, foi também verificado com o propósito de avaliar a estabilidade dos processos de oxi-redução através da redução da constante dielétrica do meio ou degradação do ativo. As formulações foram mantidas em estufa a 400 C por 90 dias e amostras foram retiradas a cada 30 dias para que os parâmetros de pH, densidade, teor de Sb(IlI) e Sb total fossem medidos. Paralelamente foram realizados o desenvolvimento e validação de metodologia analítica utilizando HG-ICP-OES como técnica alternativa à preconizada pela Farmacopéia Brasileira 48 edição. Os resultados obtidos apontaram como formulações mais adequadas, para posterior implantação em escala industrial, as formulações cujos veículos apresentavam propilenoglicol/água na proporção 20:80, pois a mesma apresentou menores valores de Sb(IlI) mostrando que a redução da constante dielétrica do meio é capaz de diminuir as reações tipo redox no sistema. Essas formulações também mostraram menor variação com relação aos teores de Sb(IlI) durante o tempo de estudo. A utilização de tampão se mostrou desnecessária para estabilizar a formulação, bem como não se verificou influência da autoclavação na qualidade do produto, indicando ser seu processo futuro de fabricação mais robusto. Quanto à metodologia analítica os resultados apontaram para o método proposto como alternativa eficiente para determinação de Sb(IlI) na presença de grandes quantidades de Sb(V) em soluções injetáveis de antimoniato de meglumina, de forma seletiva, linear, exata e precisa, além de apresentar baixo limite de quantificação, menor interferência de matriz e maior robustez com relação às técnicas em batelada, atualmente proposta na Farmacopeia Brasileira.

Submitted by Heitor Rapela Medeiros (heitor.rapela@ufpe.br) on 2015-03-04T11:55:09Z No. of bitstreams: 2 Tese ROLIM LA PPGCF UFPE 2012.pdf: 3655520 bytes, checksum: 28c6ccc235774e83544c6b3d85f11f69 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-04T11:55:09Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese ROLIM LA PPGCF UFPE 2012.pdf: 3655520 bytes, checksum: 28c6ccc235774e83544c6b3d85f11f69 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-12-07 / O citrato de dietilcarbamazina (DEC) é o fármaco de primeira escolha para o tratamento da filariose linfática, uma doença endêmica, considerada potencialmente erradicável pela Organização Mundial de Saúde. Apesar disso, o índice de resistência ao tratamento individual é grande, sendo recomendado um tratamento em massa da população em áreas endêmicas com doses individuais ou combinadas do citrato de DEC com a ivermectina (IVC), com o objetivo interromper a transmissão do parasito e erradicar as microfilárias. Diante do exposto, o objetivo deste trabalho foi realizar o desenvolvimento de uma forma farmacêutica dose fixa combinada dos fármacos citrato de DEC e IVC, bem como a avaliação da estabilidade dos mesmos. Apesar dos usos consagrados no tratamento da filariose linfática, pouco se sabe a respeito de suas propriedades físico-químicas destes fármacos. Dessa forma, o primeiro passo foi obter perfis térmicos, difratométricos, morfológicos e reológicos, através de técnicas específicas para o citrato de DEC e IVC, bem como avaliar a compatibilidade destes em misturas binárias com excipientes foi avaliada por meio de calorimetria exploratória diferencial (DSC) como critério de exclusão, e posteriormente, outras análises complementares para confirmação de resultados como termogravimetria, espectroscopia na região do infravermelho, difração de raios-X, entre outras. Os resultados mostraram que os excipientes estearato de Mg e polivinilpirrolidona devem ser evitados na formulação de formas farmacêuticas contendo citrato de DEC e a lactose e o amido para formulações de IVC, uma vez que apresentaram sinais de interação. Para o delineamento da estabilidade dos fármacos foram realizados estudos de estabilidade forçada do citrato de DEC e IVC, isoladamente, utilizando condições de estresse hidrolítico básico (NaOH) ácido (HCl), neutro (H2O), oxidativo (H2O2) e fotolítico as quais foram avaliadas por CLAE. A partir dos ensaios, puderam ser obtidos produtos de degradação oxidativa, hidrolítica e fotolítica das amostras analisadas com citrato de DEC, o que permitiu que o desenvolvimento e validação de um método indicativo de estabilidade para detecção e quantificação do fármaco e seus produtos de degradação. Porém o método para avaliação da IVC ainda esta em desenvolvimento devido as dificuldades inerentes a este fármaco, o grande número de produtos de degradação gerados nos estudos de degradação forçada. Neste sentido, a etapa final foi o desenvolvimento de forma farmacêutica dose fixa combinada dos fármacos citrato de DEC e IVC, com seus respectivos controles de qualidade e estabilidades, garantindo a qualidade, segurnaça e eficácia da nova forma farmacêutica desenvolvida.

A carbocisteína é um mucolítico utilizado nos tratamentos sintomáticos das infecções respiratórias, comercializado sem prescrição médica. Cabe ao produtor garantir a qualidade, eficiência e segurança do produto durante o período de validade. A fim de determinar o prazo de validade do produto farmacêutico realizou-se o estudo de estabilidade acelerado, onde através de fatores extrínsecos buscou-se a degradação do fármaco. Arrhenius propôs uma equação através da qual é possível determinar a energia de ativação presente em uma reação química e correlacionou a cinética química à temperatura. O prazo de validade do xarope de carbocisteína foi determinado através da aplicação do método de Arrhenius. A metodologia de análise do produto foi validada quanto a linearidade, precisão, exatidão, limite de detecção, limite de quantificação, robustez e especificidade. Amostras da preparação farmacêutica foram submetidas à degradação térmica nas temperaturas de 40 ºC, 50 ºC, 60 ºC e 70 ºC. A partir dos resultados analíticos aplicou-se a equação de Arrhenius e o método gráfico que determinaram um prazo de validade de 109,28 dias para o produto armazenado em condições ideais de temperatura, a 25 ºC.

A carbocisteína é um mucolítico utilizado nos tratamentos sintomáticos das infecções respiratórias, comercializado sem prescrição médica. Cabe ao produtor garantir a qualidade, eficiência e segurança do produto durante o período de validade. A fim de determinar o prazo de validade do produto farmacêutico realizou-se o estudo de estabilidade acelerado, onde através de fatores extrínsecos buscou-se a degradação do fármaco. Arrhenius propôs uma equação através da qual é possível determinar a energia de ativação presente em uma reação química e correlacionou a cinética química à temperatura. O prazo de validade do xarope de carbocisteína foi determinado através da aplicação do método de Arrhenius. A metodologia de análise do produto foi validada quanto a linearidade, precisão, exatidão, limite de detecção, limite de quantificação, robustez e especificidade. Amostras da preparação farmacêutica foram submetidas à degradação térmica nas temperaturas de 40 ºC, 50 ºC, 60 ºC e 70 ºC. A partir dos resultados analíticos aplicou-se a equação de Arrhenius e o método gráfico que determinaram um prazo de validade de 109,28 dias para o produto armazenado em condições ideais de temperatura, a 25 ºC.

A carbocisteína é um mucolítico utilizado nos tratamentos sintomáticos das infecções respiratórias, comercializado sem prescrição médica. Cabe ao produtor garantir a qualidade, eficiência e segurança do produto durante o período de validade. A fim de determinar o prazo de validade do produto farmacêutico realizou-se o estudo de estabilidade acelerado, onde através de fatores extrínsecos buscou-se a degradação do fármaco. Arrhenius propôs uma equação através da qual é possível determinar a energia de ativação presente em uma reação química e correlacionou a cinética química à temperatura. O prazo de validade do xarope de carbocisteína foi determinado através da aplicação do método de Arrhenius. A metodologia de análise do produto foi validada quanto a linearidade, precisão, exatidão, limite de detecção, limite de quantificação, robustez e especificidade. Amostras da preparação farmacêutica foram submetidas à degradação térmica nas temperaturas de 40 ºC, 50 ºC, 60 ºC e 70 ºC. A partir dos resultados analíticos aplicou-se a equação de Arrhenius e o método gráfico que determinaram um prazo de validade de 109,28 dias para o produto armazenado em condições ideais de temperatura, a 25 ºC.

Submitted by Ramon Santana (ramon.souza@ufpe.br) on 2015-03-10T19:33:05Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Jéssica Priscila Avelino.pdf: 2566167 bytes, checksum: 424bedf3a4cf8e134489f933cc320a49 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-10T19:33:05Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Jéssica Priscila Avelino.pdf: 2566167 bytes, checksum: 424bedf3a4cf8e134489f933cc320a49 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2014-02-28 / O Fumarato de Tenofovir Desoproxila (FTD) é um antirretroviral utilizado contra o HIV/Aids, que apresenta uma estabilidade crítica, visto o grande número de impurezas reconhecidas pelas Farmacopeias e a grande susceptibilidade à degradação nos meios hidrolíticos, oxidativo e fotolítico descrita na literatura. Assim, o objetivo deste trabalho foi realizar um estudo de pré-formulação do FTD visando avaliar sua estabilidade física e química, enquanto fator de importância para avaliação, previsão e prevenção de problemas relacionados com a qualidade do medicamento. O estudo abrangeu a caracterização físico-química do FTD através da Difração de Raios-X (DRX), Espectrofotometria no infravermelho (FTIR), Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV) e análise térmica, assim como o estudo de compatibilidade fármaco-excipiente e cinéticas de degradação térmica. Paralelamente foi realizada a avaliação da higroscopicidade do FTD para avaliar a sua influência na estabilidade e, uma vez confirmada esta característica, foi realizado o estudo de degradação forçada sob condições de hidrólise ácida, básica e neutra, como também de oxidação, monitorando o FTD pela técnica de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE). A pureza confirmada por análise térmica foi de 98,28%, fusão em 117,53°C (ΔH=-70 J. g-1), com pico característico de um típico padrão cristalino, confirmado por DRX. O composto manteve-se estável até 146,49ºC, onde iniciou perda de 77,53% da sua massa. A cinética não-isotérmica indicou energia de ativação (Ea) de 87,86 kJ/mol, com n= 1 e A= 5,511 x109 min-1 e a isotérmica apresentou Ea de 132,76 KJ. mol–1. O estudo de compatibilidade com os excipientes da formulação comercial Viread® evidenciou possíveis interações químicas entre o FTD com o estearato de magnésio e a lactose, confirmadas por FTIR que apresentou deslocamento de 13cm-1 e de 44,14cm-1 respectivamente. O teste de higroscopicidade demonstrou a característica higroscópica do fármaco devida a absorção de água superior a 1%, sobretudo sob 96% de umidade relativa, sendo as condições de hidrólise com HCl 0,05M, NaOH 0,03 M, oxidativa com H2O2 15% em 0 min, e água à 80ºC em 24h; as quais degradaram 10 a 30% do fármaco. A execução deste trabalho permitiu estabelecer as condições de estabilidade térmica e química do FTD, além de conhecer as características peculiares do FTD, críticas para o desenvolvimento de formulações com este fármaco.

Submitted by Heitor Rapela Medeiros (heitor.rapela@ufpe.br) on 2015-03-03T18:44:22Z No. of bitstreams: 2 AzevedoFilhoCA_Tese_2012.pdf: 4376283 bytes, checksum: 86e9722ae8d9ae768d8b18c7ae14170a (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-03T18:44:22Z (GMT). No. of bitstreams: 2 AzevedoFilhoCA_Tese_2012.pdf: 4376283 bytes, checksum: 86e9722ae8d9ae768d8b18c7ae14170a (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-12-17 / FACEPE, CAPES, PROPESQ/UFPE e CNPq / Formulações de nutrição parenteral (NP) são soluções ou emulsões, estéreis e apirogênicas, compostas por carboidratos, aminoácidos, lipídeos, eletrólitos e elementos traços. Essas preparações são geralmente suplementadas com vitaminas antes do começo da terapia, sendo administrado de forma contínua por um período de 12 a 18h/dia. As vitaminas são usadas para atender as necessidades diárias e suprir deficiências, principalmente em neonatos, muito embora sejam instáveis e tenham na degradação química a mais comum causa da perda destes componentes nas bolsas de NP. Fatores tais como a luz, temperatura e duração do tempo de estocagem podem levar à degradação das vitaminas. Vários autores relatam a fotossensibilidade das vitaminas, em especial as vitaminas A, E, C, B2 e B6, que são nutrientes imprescindíveis no crescimento e na regulação das diferentes funções fisiológicas. Atualmente, pouco se relata sobre a fotoestabilidade das vitaminas principalmente em condições controladas de exposição à radiação UV. O Núcleo de Pesquisas em Nutrição Parenteral (NP)2 da Universidade Federal de Pernambuco (Brasil) desenvolveu uma câmara de fotoestabilidade a fim de estudar o efeito da radiação UV (UVA e UVB) sobre os componentes das formulações de nutrição parenteral. Esta câmara está qualificada e atende aos requisitos do Quality Guideline (Q1B) opção 2 de acordo com o International Conference on Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Um novo procedimento de quantificação de vitaminas lipossolúveis e hidrossolúveis extraídas de formulações de NP foi desenvolvido por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). As vitaminas hidrossolúveis extraídas foram separadas em uma coluna SB C18 (150 mm x 4.6 mm, 3.5 μm) em uma única corrida em eluição gradiente de fase móvel consistindo de tampão fosfato 0.05 mol.L-1 pH 4.75 (solvente A) e metanol (solvente B). As vitaminas lipossolúveis foram separadas na mesma coluna em uma única corrida aplicando eluição isocrática com metanol como fase móvel. Repetibilidade e precisão intermediária do método foi determinado a partir das extrações (em triplicata) em dois dias diferentes no mesmo nível de concentração. As variabilidades das concentrações em dois dias aleatórios foram de CV (%) = 0.32 a 11.54% para vitaminas lipossolúveis e CV (%) = 0.73 a 10.60% para vitaminas hidrossolúveis. O presente método é adequado para a análise quantitativa de 9 vitaminas em formulações de NP: (vitamina A (retinol e palmitato de retinila), vitamina D3 (colecalciferol), vitamina E (DL-α-tocoferol e acetato de DL-α-tocoferol), vitamina B2 (riboflavina), vitamina B6 (piridoxina), vitamina C (ácido ascórbico) e vitamina B3 (niacinamida). Os experimentos de fotodegradação foram realizados em formulações contidas em tubos de vidro e em bolsas plásticas. Intensidade de luz UV de uma Unidade de Terapia Intensiva Neonatal de um hospital público em Recife (Brasil) foram monitorados diariamente e a dose de radiação UV foi determinada e simulada em uma câmara de fotoestabilidade. Um período de 10h de dose UV na Unidade Neonatal determinada foi equivalente a 15,67 min de exposição UV na câmara de fotoestabilidade. A fotodegradação das vitaminas nas formulações de NP neonatal (contidas em bolsas de EVAC e em frascos de vidro) foi monitorada por um período de 0–60 min. A determinação simultânea de 7 vitaminas presentes nessas misturas de NP foi realizada e o perfil fotodegradativo de cada uma delas foi discutido.

A ambrisentana é um novo fármaco utilizado para o combate aos sintomas da hipertensão arterial pulmonar e comercializado na forma de comprimidos revestidos. Em 201 O, sua comercialização foi aprovada pela ANVISA, sob nome comercial de Volibris®. O controle de qualidade de medicamentos é parte fundamental para o desenvolvimento e liberação de fármacos para o consumo, no entanto, há poucos estudos relacionados à proposição de métodos analíticos e estudo da estabilidade deste fárrnaco. Assim, foi proposto o desenvolvimento e validação de método de doseamento e análise de produtos de degradação, juntamente com a identificação da molécula proveniente da degradação do insumo ativo em condição de estresse térmico. Um método crornatográfico, com utilização de equipamento de cromatografia UPLC ®, acoplado a detector de arranjo de fotodiodos (PDA), foi desenvolvido. Testes com diferentes solventes e diferentes colunas cromatográficas foram executados, alcançando-se a urna condição ideal, com excelente qualidade crornatográfica (pratos teóricos, sensibilidade e resolução entre picos) e um reduzido tempo de análise (6 minutos). Este método foi validado de acordo com os guias de validação internacionais e após a finalização dos ensaios e interpretação dos resultados, verificou-se que o método apresenta especWicidade adequada, tanto para análise de doseamento da substância ativa como para identificação e quantWicação de produtos de degradação. Também apresentou exatidão e precisão dentro do esperado para utilização em controle da qual idade de produtos farmacêuticos, tendo também limites de quantificação e detecção em magnitude adequada para se avaliar a possível degradação do fármaco. O método se apresentou linear no intervalo pretendido e com robustez satisfatória. Com o estresse da molécula estabelecido no desenvolvimento e va lidação da metodologia analítica, o principal produto de degradação foi identificado por detecção em espectrometria de massas após separação cromatográfica em sistema composto de UPLC®- EM/EM. A molécula proveniente da degradação do fármaco foi identificada, e teve o seu mecanismo de degradação proposto, concluindo-se que a presença da ambrisentana em ambientes ácidos pode desencadear a degradação da molécula, facilitada ainda por temperatura. / The ambrisentana is a new drug used to combat the symptoms of pulmonary arterial hypertension and marketed in the form of coated tablets. In 2010, its commercialization was approved by ANVISA, under trade name Volibris®. The quality control of medicines is a fundamental part for the development and release of drugs for consumption, however, there are few studies related to the proposition of analytical methods and study the stability of the drug. Thus, we propose the development and validation of appropriate method to assay the drug and degradation products, and the identification of degradation product obtained in stress conditions. A chromatographic method using UPLC ® chromatography equipment coupled to photodiode array detector (PDA) have been developed. Tests with different solvents and different chromatographic columns were performed, reaching up to an optimal chromatographic condition (theoretical plates, sensitivity, and resolution between peaks) and reduced chromatographic run time (6 minutes). This method was validated in accordance with international guidelines and va lidation after the completion of the tests and interpret the results, it was found that the method has adequate specificity for both analysis, assay of the active principie for identification and quantification of degradation products. Also presented accuracy and precision as expected for use in quality control of pharmaceuticals, and limits of quantification and detection at adequate leveis to assess the possible degradation of the drug. The method was linear in the target range and with satisfactory robustness. With the stress of established molecule in the development and validation of analytical methodology, was identified the main degradation product by mass spectrometry detection after chromatographic separation of compound UPLC® system. The molecule from the drug degradation was identified, and had its proposed degradation mechanism, concluding that the presence of ambrisentana in acidic can trigger the degradation of the molecule, ais o facilitated by temperature.

A ambrisentana é um novo fármaco utilizado para o combate aos sintomas da hipertensão arterial pulmonar e comercializado na forma de comprimidos revestidos. Em 201 O, sua comercialização foi aprovada pela ANVISA, sob nome comercial de Volibris®. O controle de qualidade de medicamentos é parte fundamental para o desenvolvimento e liberação de fármacos para o consumo, no entanto, há poucos estudos relacionados à proposição de métodos analíticos e estudo da estabilidade deste fárrnaco. Assim, foi proposto o desenvolvimento e validação de método de doseamento e análise de produtos de degradação, juntamente com a identificação da molécula proveniente da degradação do insumo ativo em condição de estresse térmico. Um método crornatográfico, com utilização de equipamento de cromatografia UPLC ®, acoplado a detector de arranjo de fotodiodos (PDA), foi desenvolvido. Testes com diferentes solventes e diferentes colunas cromatográficas foram executados, alcançando-se a urna condição ideal, com excelente qualidade crornatográfica (pratos teóricos, sensibilidade e resolução entre picos) e um reduzido tempo de análise (6 minutos). Este método foi validado de acordo com os guias de validação internacionais e após a finalização dos ensaios e interpretação dos resultados, verificou-se que o método apresenta especWicidade adequada, tanto para análise de doseamento da substância ativa como para identificação e quantWicação de produtos de degradação. Também apresentou exatidão e precisão dentro do esperado para utilização em controle da qual idade de produtos farmacêuticos, tendo também limites de quantificação e detecção em magnitude adequada para se avaliar a possível degradação do fármaco. O método se apresentou linear no intervalo pretendido e com robustez satisfatória. Com o estresse da molécula estabelecido no desenvolvimento e va lidação da metodologia analítica, o principal produto de degradação foi identificado por detecção em espectrometria de massas após separação cromatográfica em sistema composto de UPLC®- EM/EM. A molécula proveniente da degradação do fármaco foi identificada, e teve o seu mecanismo de degradação proposto, concluindo-se que a presença da ambrisentana em ambientes ácidos pode desencadear a degradação da molécula, facilitada ainda por temperatura. / The ambrisentana is a new drug used to combat the symptoms of pulmonary arterial hypertension and marketed in the form of coated tablets. In 2010, its commercialization was approved by ANVISA, under trade name Volibris®. The quality control of medicines is a fundamental part for the development and release of drugs for consumption, however, there are few studies related to the proposition of analytical methods and study the stability of the drug. Thus, we propose the development and validation of appropriate method to assay the drug and degradation products, and the identification of degradation product obtained in stress conditions. A chromatographic method using UPLC ® chromatography equipment coupled to photodiode array detector (PDA) have been developed. Tests with different solvents and different chromatographic columns were performed, reaching up to an optimal chromatographic condition (theoretical plates, sensitivity, and resolution between peaks) and reduced chromatographic run time (6 minutes). This method was validated in accordance with international guidelines and va lidation after the completion of the tests and interpret the results, it was found that the method has adequate specificity for both analysis, assay of the active principie for identification and quantification of degradation products. Also presented accuracy and precision as expected for use in quality control of pharmaceuticals, and limits of quantification and detection at adequate leveis to assess the possible degradation of the drug. The method was linear in the target range and with satisfactory robustness. With the stress of established molecule in the development and validation of analytical methodology, was identified the main degradation product by mass spectrometry detection after chromatographic separation of compound UPLC® system. The molecule from the drug degradation was identified, and had its proposed degradation mechanism, concluding that the presence of ambrisentana in acidic can trigger the degradation of the molecule, ais o facilitated by temperature.