Submitted by DANILO GALVÃO TEIXEIRA null (danilog.t@hotmail.com) on 2016-11-15T21:22:05Z No. of bitstreams: 1 Dissertação versão FInal Danilo Galvão Teixeira.pdf: 11649484 bytes, checksum: b1f70606c3c58bab99cb91c23e25f2cd (MD5) / Approved for entry into archive by Felipe Augusto Arakaki on 2016-11-22T15:30:46Z (GMT) No. of bitstreams: 1 teixeira_dg_me_bot.pdf: 11649484 bytes, checksum: b1f70606c3c58bab99cb91c23e25f2cd (MD5) / Made available in DSpace on 2016-11-22T15:30:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 teixeira_dg_me_bot.pdf: 11649484 bytes, checksum: b1f70606c3c58bab99cb91c23e25f2cd (MD5) Previous issue date: 2016-09-30 / Não recebi financiamento / Introdução: Até há cerca de uma década, a infecção pelo HIV era considerada contraindicação absoluta para transplantes de órgãos. Estudos recentes sugerem que o transplante renal (TxR) é viável para pessoas vivendo com HIV/aids (PVHA) adequadamente selecionadas. Apesar de bastante efetivos, os TxRs em PVHA apresentam dificuldades importantes. A maioria dos estudos relatam incidências mais elevadas de rejeição aguda, chegando a mais de 50%. Fatores imunológicos e farmacológicos teriam grande influência. A literatura atual mostra que o melhor esquema antirretroviral (ARV) para os TxRs em PVHA ainda não foi identificado. Objetivo: Devido à relevância do tema e à ausência de ensaios clínicos randomizados (ECRs), o objetivo do estudo foi identificar, através de metanálise proporcional de série de casos, os esquemas de ARVs mais efetivos e seguros para PVHA submetidas ao TxR. Métodos: Foram incluídos estudos de relato e série de casos que tivessem avaliado qualquer esquema ARV utilizado em PVHA submetidas ao TxR e que fornecessem dados relacionados aos desfechos de interesse, que foram mortalidade, sobrevida do enxerto, episódios de rejeição aguda, função renal e curso clínico e laboratorial da infecção pelo HIV. A pesquisa em bases de dados foi realizada através das fontes: MEDLINE, EMBASE, Scopus e LILACS (até dezembro de 2014). Dois revisores independentemente selecionaram os estudos identificados pelas bases de dados. Foram realizadas metanálises proporcionais de série de casos comparando a ocorrência dos desfechos em diferentes esquemas ARVs por meio do software StatsDirect. A heterogeneidade estatística foi avaliada utilizando o teste estatístico I2. Resultados e discussão: Dos 2841 estudos inicialmente identificados pela pesquisa bibliográfica, 24 respeitaram os critérios de inclusão e exclusão, totalizando 57 pacientes. Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos de pacientes que utilizaram esquemas ARVs constituídos por dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo/nucleotídeo + um inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo/nucleotídeo (2ITRN+ITRNN), pela combinação de abacavir + lamivudina + raltegravir (ABC+3TC+RAL), por qualquer esquema que contenha ritonavir (+RTV) e por outros esquemas (Outros), com relação a todos os desfechos avaliados. Acredita-se que a pequena casuística tenha reduzido de forma relevante o poder estatístico do estudo. Conclusões: Não houve diferença estatística com relação à efetividade e segurança entre os esquemas ARVs utilizados por PVHA submetidas ao TxR. Atualização da pesquisa bibliográfica deverá ser realizada com o intuito de ampliação da casuística.

Objetivo: determinar la relación entre adherencia al Targa y calidad de vida en pacientes con VIH/sida del Hospital Regional Docente Las Mercedes (HRDLM). Material y métodos: estudio trasversal descriptivo, muestreo probabilístico consecutivo; muestra de 80 pacientes, obtenida mediante epidat versión 3.1, con nivel de confianza de 95% , precisión de 5% y prevalencia esperada de 50%. Se usaron los instrumentos: Medical Outcomes Study HIV Health survey (MOS-HIV) y el Cuestionario de Evaluación de la Adhesión al Tratamiento Antirretroviral (CEAT-VIH). Se calcularon razones de prevalencia, intervalos de confianza y valores p. Se usó la prueba estadística de Chi2; se utilizó SPSS versión 15. Se firmó un consentimiento informado. Resultados: se encontró una tasa de rechazo de 3,75%. La media de edad fue de 34 +/-10,6 años; 50 (63%) fueron varones y 30 (37%) mujeres; el 13 (16%) tuvieron estudios superiores, 36 (45%) secundaria completa y 30 (38%) sólo primaria. La adherencia al Targa fue estricta en 30 % e insuficiente en 25 %; la calidad de vida predominantemente fue buena, en la dimensión física y mental, 80% y 77,5 % respectivamente; la dimensión más afectada fue la del dolor; se halló asociación entre calidad de vida física y mental y adherencia al Targa: p: 0,03 y 0,04, respectivamente con IC95%. Conclusiones: existe relación, entre adherencia al Targa y calidad de vida en los pacientes del HRDLM, predominando el grado de adherencia adecuado, y buena calidad de vida, tanto en su dimensión mental como física. / Tesis

Submitted by Fernanda Weschenfelder (fernanda.weschenfelder@uniceub.br) on 2017-08-25T19:12:01Z No. of bitstreams: 1 61350942.pdf: 1051687 bytes, checksum: 25a88cb424e2bd56c41748df24f89977 (MD5) / Approved for entry into archive by Fernanda Weschenfelder (fernanda.weschenfelder@uniceub.br) on 2017-08-25T19:12:23Z (GMT) No. of bitstreams: 1 61350942.pdf: 1051687 bytes, checksum: 25a88cb424e2bd56c41748df24f89977 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-25T19:12:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 61350942.pdf: 1051687 bytes, checksum: 25a88cb424e2bd56c41748df24f89977 (MD5) Previous issue date: 2017 / A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) promove a redução progressiva das funções do sistema imune, podendo induzir o surgimento de eventos adversos agudos, tais como: febre, infecções de vias aéreas superiores, lesões articulares e/ou musculoesqueléticas, comprometimento dérmico, fadiga, depressão e ansiedade. Adicionalmente, a progressão da doença é acompanhada por infecções oportunistas, aumentando a morbidade e a mortalidade. A terapia antirretroviral (TARV) tem por finalidade reduzir os efeitos da doença, a morbidade e a mortalidade, além de aumentar a qualidade de vida e o bem-estar do paciente. Entretanto, a TARV induz alterações psicológicas e físicas consequentes do próprio tratamento, que podem interferir em sua adesão. Nesse sentido, este estudo teve como objetivo analisar a adesão terapêutica em pacientes submetidos à TARV no Distrito Federal, além de verificar os fatores facilitadores relacionados à adesão à TARV. Para isso, 99 participantes (10 mulheres e 89 homens) portadores do vírus HIV, foram selecionados por conveniência em duas unidades públicas de saúde no Plano Piloto. No local, responderam ao questionário para avaliação da adesão aos cuidados antirretroviral - CEAT-HIV, questionário sócio demográfico e questionário semiestruturado. Na amostra analisada, 33 participantes (33,3%) apresentaram adesão baixa/insuficiente ao tratamento, 52 participantes (52,5%) apresentaram adesão insuficiente/regular ao tratamento, enquanto 14 participantes (14,1%) apresentaram adesão estrita. Não houve diferença significativa entre homens e mulheres na pontuação do questionário de adesão aos cuidados (H:75,26 ± 5,53 vs. M: 76,30 ± 2,54; p = 0,944). Não houve diferença no escore de adesão aos cuidados entre os diferentes graus de instrução (1 grau: 76,51 ± 4,03 vs. 2 grau 72,78 ± 7,15 vs. 3 grau: 76,12 ± 4,21; p = 0,066). O fortalecimento do vínculo dos profissionais de saúde, a informação adequada e a conscientização dos pacientes, favorecem uma alta adesão aos cuidados, independentemente do nível escolaridade, sexo e do tempo de tratamento.

Antecedentes: As mutações de resistência transmitida do vírus da imunodeficiência humana aos antirretrovirais (TDRM) podem afetar a efetividade da primeira linha dos esquemas empíricos da terapia antirretroviral (TARV). Acredita-se que sua prevalência esteja aumentando no mundo, porém não há resumo claro e conciso da prevalência das TDRM no Brasil e também não se conhece o impacto financeiro que a implantação do teste de genotipagem para detecção de TDRM causaria no sistema de saúde brasileiro. Métodos: Foram realizadas buscas eletrônicas nas bases de dados Medline, Embase, Lilacs e Cochrane CENTRAL (até dezembro de 2015) para identificar estudos observacionais que relatam a prevalência de TDRM do HIV no Brasil e para identificar ensaios clínicos randomizados ou estudos observacionais para avaliar o risco de falha virológica (FV) entre pacientes portadores de HIV virgens de tratamento com e sem TDRM. Foi realizada metanálise de efeitos aleatórios das razões de risco (RR). A heterogeneidade foi avaliada pelo teste de inconsistência (I2) e suas fontes foram investigadas em análise de sensibilidade de subgrupos na meta-análise quando adequado. Para a realização do impacto orçamentário foi desenvolvida uma coorte simulada aberta através de um modelo de Markov. O modelo consistiu de 3 estados: (1) casos incidentes de HIV ( "gerador de paciente" estado); (2) Teste de genotipagem e (estado onde ocorrem os custos) e (3) Saída do modelo (estado absortivo). A duração do ciclo foi de um mês e o horizonte de tempo foi de 5 anos. Não foram aplicados descontos. O número de indivíduos que entram no modelo por ciclo foi projetado a partir de um modelo de regressão derivado de uma série temporal de 10 anos de casos incidentes de HIV. Resultados: Na revisão sistemática da prevalência, 58 estudos atenderam aos critérios de inclusão da revisão sistemática. Cinquenta e sete relataram TDRM para todas as principais classes de drogas e um foi limitado a inibidores da protease (IP). Apenas as mutações atualmente sob vigilância (Stanford, 2015) foram contabilizadas. A meta-análise revelou uma prevalência de TDRM de 8,9% (IC 95% 7,6 a 10,4) (I2 = 10,6%), considerando mutação a qualquer classe de drogas. Os valores para TDRM específicas para NRTI, NNRTI e PI foram de 4,7% (IC 95% 3,7 a 5,9; I2 = 0%); 3,7% (IC 95% 2,9 a 4,6; I2 = 0%) e 2,8% (IC 95% 2,4 a 3,3; I2 = 0%), respectivamente. Entre os subgrupos, a prevalência de TDRM foi menor nos doadores de sangue (5,8%; 95% CI 3,8 a 12,2; I2 = 13%) e maior em homens que fazem sexo com homens (16,9%; IC95% 10,9 a 25,3; I2 = 0% ) e em usuários de drogas injetáveis (13,7%; IC95% 10,3 a 18,1; I2 = 0%). A região com a maior prevalência de TDRM foi a região Sudeste (11,2%; IC95% 9,2-18,6; I2 = 8,6%). No estudo do impacto das mutações de resistência transmitida do HIV aos antirretrovirais na resposta ao primeiro tratamento antirretroviral foram encontrados 28 estudos observacionais (23 de coorte e 5 estudos caso-controle) e nenhum ensaio clínico randomizado relatando taxas de FV entre pacientes portadores de HIV virgens de tratamento com e sem TDRM. O RR de FV para ter qualquer TDRM foi de 1,93 (IC 95% 1,44 a 2,59) em uma meta-análise de 21 estudos de coorte que forneceram informações suficientes (I2 = 82%). Para NRTI, NNRTI e IP, as estimativas de RR em meta-análise foram de 2,58 (IC 95% 1,30 a 5,16); 4,20 (2,21 a 7,96) e 2,92 (1,20 a 7,10), respectivamente. A heterogeneidade diminuiu substancialmente para os subgrupos de classes de drogas (I2 = 65%, 56% e 58%, respectivamente). A avaliação da qualidade metodológica indicou ausência de ajuste abrangente para fatores de confusão em quatro dos 28 estudos e a análise do gráfico de funil indicou uma baixa probabilidade de viés de publicação. As projeções do modelo de regressão linear para incidência anual esperada de HIV entre os anos de 2016 e 2020 variaram de 41022 a 42788 casos, respectivamente. Com 100% incorporação do teste de genótipagem para casos incidentes de HIV desde o início do modelo, o impacto orçamentário acumulado em 5 anos para este cenário foi estimado em R$ 108.244.403,3 (U$ 29.255.244,14). Conclusão: A estimativa pontual para a prevalência geral de TDRM no Brasil é de 8,9%. Isto é comparável às taxas de prevalência observadas em outros países com elevada cobertura da TARV. As evidências disponíveis indicam que as TDRM aumentam o risco de falha virológica entre pacientes portadores de HIV virgens de tratamento. A aplicação universal do teste de genotipagem para casos incidentes de HIV resultaria em um aumento anual aproximado de 22 milhões de reais (5,9 milhões de dólares) para o sistema de saúde público brasileira. / Background: HIV transmitted drug resistance mutations (TDRM) could impact the effectiveness of empirical first-line regimens of high active antiretroviral therapy (HAART). Its prevalence is thought to be increasing worldwide, however there is no clear and concise summary of TDRM prevalence in Brazil. Economic evaluations on HIV genotype test for detection of transmitted drug resistance mutations (TDRM) are scarce and the budget impact for the Brazilian public healthcare system has not been estimated. Methods: We did electronic searches on Medline, Embase, Lilacs and Cochrane CENTRAL (up to December 2015) to identify observational studies reporting the prevalence of HIV TDRM in Brazil and to identify randomized clinical trials or observational studies reporting the risk of virologic failure (VF) among treatment naïve HIV patients with and without TDRM. To provide an updated summary prevalence measurement of TDRM among Brazilian treatment naïve adult HIV patients. We performed single-arm random effects meta-analyses of prevalence rates. Ninety-five percent confidence intervals (95% CI) were calculated. Heterogeneity was assessed by the inconsistency test (I2) and its sources were investigated by subgroup and meta-analysis level sensitivity analyses whenever appropriate. To estimate the budget impact of universal HIV genotype test for incident HIV cases in 5 years in Brazil, we developed a Markov model open cohort. The model consisted of three states: (1) HIV incident cases ("patient generator" state); (2) Genotype test and (cost incurring state) and (3) Exit model (absorbing state). Cycle length was one month and time horizon was 5 years. No discounts were applied. The number of individuals entering the model per cycle was projected from a regression model derived from a 10 years period time-series of HIV incident cases. Results: Fifty-eight studies matched criteria to be included in the prevalence systematic review. Fifty-seven reported TDRM for all major drug classes and one was limited to protease inhibitor (PI) TDRM. Only major mutations currently under surveillance (Stanford, 2015) were accounted. Meta-analysis revealed a pooled TDRM prevalence of 8.9% (95% CI 7.6 to 10.4) (I2= 10.6%), considering mutation to any drug class. For NRTI, NNRTI and PI specific TDRM figures were 4.7% (95% CI 3.7 to 5.9) (I2= 0%), 3.7% (95% CI 2.9 to 4.6) (I2= 0%) and 2.8% (95% CI 2.4 to 3.3; I2= 0%), respectively. Among subgroups, TDRM prevalence was lower in blood donors (5.8%; 95% CI 3.8 to 8.8; I2= 3.1%) and higher in men who had sex with men (16.9%; 95% CI 10.9 to 25.3; I2= 0%) and injecting drug users (13.7%; 95% CI 10.3 to 18.1; I2= 0%). The Brazilian territory with the highest TDRM prevalence was the Southeast region (10.9%; 95% CI 8.9 to 13.3; I2= 9.8%). In the study of the impact of HIV TDRM in response to the first antiretroviral treatment we found 28 observational studies (23 cohort, three case-cohort and two case-control studies) and no randomized clinical trial reporting VF rates among treatment naïve HIV patients with and without TDRM. RR of VF for having any TDRM was 1.93 (95% CI 1.44 to 2.59) in a meta-analysis of 21 cohort studies that provided sufficient information (I2=82%). For NRTI, NNRTI and PI, metaanalysis RR estimates were 2.58 (95% CI 1.30 to 5.16), 4.2 (2.21 to 7.96) and 2.92 (1.2 to 7.10), respectively. Heterogeneity decreased substantially for drug class subgroup meta-analyses (I2=65%, 56% and 58%, respectively). Quality assessment indicated absence of extensive adjustment to confounding in four out of 28 studies and funnel plot analysis indicated a low probability of publication bias. Linear model projections for expected annual incidence of HIV between years 2016 and 2020 varied from 41022 to 42788 cases, respectively. With 100% uptake of universal genotype test for incident cases of HIV from model start, annual budget impact estimates were: BRL 21,197,526.48 (USD 5,729,061.21) for 2016; BRL 21,420,723.6 (USD 5,789,384.75) for 2017; BRL 21,650,120.64 (USD 5,851,383.95) for 2018; BRL 21,873,317.76 (USD 5,911,707.50) for 2019 and BRL 22,102,714.8 (USD 5,973,706.70) for 2020. The accumulated 5-years budget impact for this scenario was estimated in BRL 108,244,403.3 (USD 29,255,244.14). Both deterministic and probabilistic sensitivity analyses were performed. Conclusion: The point estimate for the overall prevalence of TDRM in Brazil is 8.9%. This is comparable to prevalence rates observed in other countries with high coverage of HAART. Available evidence indicates that TDRM increases the risk of VF among treatment naïve HIV patients. Universal HIV genotype test for incident HIV cases would result in an approximate annual increase of 22 million BRL (5.9 million USD) for the Brazilian public healthcare system.

Objetivo: determinar la relación entre adherencia al Targa y calidad de vida en pacientes con VIH/sida del Hospital Regional Docente Las Mercedes (HRDLM). Material y métodos: estudio trasversal descriptivo, muestreo probabilístico consecutivo; muestra de 80 pacientes, obtenida mediante epidat versión 3.1, con nivel de confianza de 95% , precisión de 5% y prevalencia esperada de 50%. Se usaron los instrumentos: Medical Outcomes Study HIV Health survey (MOS-HIV) y el Cuestionario de Evaluación de la Adhesión al Tratamiento Antirretroviral (CEAT-VIH). Se calcularon razones de prevalencia, intervalos de confianza y valores p. Se usó la prueba estadística de Chi2; se utilizó SPSS versión 15. Se firmó un consentimiento informado. Resultados: se encontró una tasa de rechazo de 3,75%. La media de edad fue de 34 +/-10,6 años; 50 (63%) fueron varones y 30 (37%) mujeres; el 13 (16%) tuvieron estudios superiores, 36 (45%) secundaria completa y 30 (38%) sólo primaria. La adherencia al Targa fue estricta en 30 % e insuficiente en 25 %; la calidad de vida predominantemente fue buena, en la dimensión física y mental, 80% y 77,5 % respectivamente; la dimensión más afectada fue la del dolor; se halló asociación entre calidad de vida física y mental y adherencia al Targa: p: 0,03 y 0,04, respectivamente con IC95%. Conclusiones: existe relación, entre adherencia al Targa y calidad de vida en los pacientes del HRDLM, predominando el grado de adherencia adecuado, y buena calidad de vida, tanto en su dimensión mental como física.

La resistencia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) a los fármacos antirretrovirales (ARV) es uno de los problemas clave que limita la eficacia a largo plazo del tratamiento de los pacientes infectados por el VIH. Debido a los patrones de resistencia cruzada entre los fármacos de las diferentes clases de ARV, la selección de ciertas mutaciones de resistencia puede limitar la eficacia de prácticamente todos los fármacos de la familia cada una de las clases de ARV. Por esta razón, la ausencia de alternativas terapéuticas a la tres familias clásicas de ARV - los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos (ITIAN), los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN) y los inhibidores de la proteasa (IP)- durante casi una década ha hecho que la infección por VIH multi-resistente se convirtiera en un problema clínico de gran magnitud, principalmente para aquellos pacientes con infección de larga evolución y que han recibido múltiples líneas de tratamiento. En diversos estudios se ha demostrado un mayor riesgo de progresión clínica y muerte en aquellos pacientes con infección por VIH resistente a las tres familias clásicas de ARV. Por otro lado, el hecho de no poder controlar la replicación viral en estos pacientes hace que se incremente el riesgo de transmitir nuevas infecciones y, además, por virus resistentes a los ARV. En los últimos años, la aparición prácticamente simultánea de nuevos fármacos ARV contra nuevas dianas en el ciclo replicativo del VIH (el inhibidor de la integrasa raltegravir y el antagonista del correceptor CCR5 maraviroc) y fármacos de nueva generación dentro de familias clásicas (el nuevo IP darunavir y el nuevo ITINN etravirina), ha abierto abanico de recursos terapéuticos para los pacientes con infección por VIH multi-resistente, a los que no se les podía ofrecer tratamiento eficaz con los fármacos disponibles previamente. Cada uno de estos nuevos fármacos ha demostrado en ensayos clínicos aleatorizados una eficacia significativamente mayor que los tratamientos previos en este complicado escenario de tratamiento. Sin embargo, los ensayos clínicos han aportado muy escasa información acerca de la eficacia de las diferentes combinaciones posibles con los nuevos fármacos y, por lo tanto, en ausencia de ensayos clínicos que evalúen y comparen la eficacia de estas nuevas posibles combinaciones, los estudios no comparativos y los estudios observacionales, basados en la información recogida en la práctica clínica, serán de gran utilidad en el conocimiento de la eficacia y limitaciones de las diferentes combinaciones de nuevos ARV en el tratamiento de rescate de la infección por VIH-1 con resistencia múltiple a los ARV. En esta tesis doctoral se estudia de la eficacia y seguridad de las combinaciones de los nuevos fármacos darunavir, etravirina, raltegrevir y maraviroc en el tratamiento de los pacientes con infección por VIH resistente a ITIAN, ITINN e IP en un escenario real de de la práctica clínica diaria. Los trabajos que aquí se presentan recogen la evolución clínica de una serie de pacientes que recibieron combinaciones de tres de estos nuevos ARV, seleccionadas según el patrón de mutaciones de resistencia e historia farmacológica previa. En el primero de los trabajos se evaluó la eficacia y seguridad a las 24 semanas de tratamiento, de la combinación de darunavir, etravirina y raltegravir en una serie de 32 pacientes con antecedente de fracaso terapéutico y resistencia del VIH a ITIAN, ITINN e IP. En el segundo trabajo se recogieron todos los pacientes de 6 hospitales españoles que, con antecedente de fracaso terapéutico y resistencia del VIH a ITIAN, ITINN e IP, recibieron tratamiento de rescate con una combinación de fármacos que incluía tres de los cuatro nuevos ARV. Se evaluó la eficacia y seguridad de estas combinaciones a las 48 semanas de tratamiento. Por otra parte, dado los ITIAN con actividad comprometida por la acumulación de mutaciones de resistencia en el VIH son habitualmente incluidos en los regímenes de rescate por la teórica actividad residual que en esta situación pueden mantener, se comparó el grupo de pacientes que recibieron únicamente una combinación de tres nuevos fármacos con el grupo de pacientes que recibieron, además un ITIAN con actividad reducida. Los resultados observados muestran que las combinaciones con tres de los nuevos ARV darunavir, etravirina, raltegravir y maraviroc, seleccionados a partir de los test genotípicos de resistencia y la historia farmacológica previa, permitieron conseguir la máxima supresión viral en un alto porcentaje de los pacientes con infección por VIH con resistencia extensa a ITIAN, ITINN e IP. Por otra parte, cuando estos nuevos fármacos eran potencialmente activos, según la predicción basada en los test genotípicos de resistencia, la inclusión de ITIAN con actividad reducida no mejoró la eficacia del tratamiento y en algunos casos se debieron retirar por toxicidad. Estos trabajos, basados en una experiencia clínica, ponen de manifiesto el cambio radical que han supuesto los nuevos fármacos ARV en el tratamiento de rescate de los pacientes con infección por VIH multi-resistente, permitiendo conseguir la máxima supresión viral en un elevado porcentaje de pacientes que carecían de opciones terapéuticas eficaces con los fármacos disponibles previamente. / Drug resistance is one of the key problems in the management of long-term HIV-1-infected patients. Due to cross-resistance patterns within classes, broad resistance to the three original antiretroviral classes can develop in some patients, mainly those with extensive antiretroviral treatment experience and multiple treatment failures. Triple-class-resistant HIV-1 infection has been associated with a higher risk of clinical progression and death. Additionally, it increases the probability of transmission of multidrug-resistant HIV-1 strains. Over the last years, the availability of new antiretroviral agents against novel targets (integrase inhibitors and CCR5 antagonists), and new drugs within old classes (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors) has opened a range of new therapeutic options for patients with multiclass drug-resistant HIV-1 infection and scarce therapeutic options with previous drugs. In randomized clinical trials, each of these new drugs has shown exceptional efficacy results, especially in patients who received other fully active drugs in the regimen. However, randomized clinical trials have provided scarce information about the efficacy of salvage regimens in which three of the new drugs are combined is scarce and so, the evaluation of the efficacy and safety of such combinations in non-comparative and observational studies is warranted. In this doctoral thesis we studied the efficacy and safety of salvage therapies for patients with triple-class drug resistant HIV-1 infection when three of the new antiretroviral drugs darunavir, etravirine, raltegrevir and maraviroc are used, in a real clinical practice setting. We conducted two different studies in which we studied the clinical evolution of patients who received a salvage therapy with three of the new drugs according with the HIV resistance profile and patients’ treatments history. In our firs study we assessed the efficacy and safety alter 24 weeks of treatment of the combination darunavir, etravirine and raltegravir, in 32 patients who have failed with previous therapies including nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) and protease inhibitors (PI) and resistance of HIV to the there classes has been documented. In the second study we included all patients with history of virologic failure to prior therapies including NRTI, NNRTI and PI and documented resistance of HIV to all three classes, who received a salvage regimen including three of the new antiretroviral drugs in 6 hospitals in Spain. We assessed the efficacy and safety of theses drug combinations during 48 weeks of treatment regimens. In addition, as NRTIs are usually included in advanced salvage strategies due to their residual activity even in presence of resistance, we compared the group of patients who were treated with a salvage regimen including only new drugs and the group of patients who also received NRTIs. Our results show that a high proportion of patients with multi-drug class HIV-1 infection who received combinations of three of the new antiretroviral agents darunavir, etravirine, raltegravir and maraviroc, selected according to cumulative resistance tests and patient’s treatment history, achieved the optimal virologic suppression. In addition, when these new agents are fully active, according with the HIV resistance profile, the inclusion of NRTIs did not improved the efficacy of the salvage regimen. These studies, conducted in a real clinical practice setting, show that the availability of four new antiretroviral drugs (darunavir, etravirine, raltegravir and maraviroc) has changed radically the salvage therapeutic options for patients multi-drug class resistant HIV-1 infection. The new drugs make possible that the optimal virologic suppression could be attainable in a high proportion of patients who had very limited treatment options with the previously available drugs.

Antecedentes: As mutações de resistência transmitida do vírus da imunodeficiência humana aos antirretrovirais (TDRM) podem afetar a efetividade da primeira linha dos esquemas empíricos da terapia antirretroviral (TARV). Acredita-se que sua prevalência esteja aumentando no mundo, porém não há resumo claro e conciso da prevalência das TDRM no Brasil e também não se conhece o impacto financeiro que a implantação do teste de genotipagem para detecção de TDRM causaria no sistema de saúde brasileiro. Métodos: Foram realizadas buscas eletrônicas nas bases de dados Medline, Embase, Lilacs e Cochrane CENTRAL (até dezembro de 2015) para identificar estudos observacionais que relatam a prevalência de TDRM do HIV no Brasil e para identificar ensaios clínicos randomizados ou estudos observacionais para avaliar o risco de falha virológica (FV) entre pacientes portadores de HIV virgens de tratamento com e sem TDRM. Foi realizada metanálise de efeitos aleatórios das razões de risco (RR). A heterogeneidade foi avaliada pelo teste de inconsistência (I2) e suas fontes foram investigadas em análise de sensibilidade de subgrupos na meta-análise quando adequado. Para a realização do impacto orçamentário foi desenvolvida uma coorte simulada aberta através de um modelo de Markov. O modelo consistiu de 3 estados: (1) casos incidentes de HIV ( "gerador de paciente" estado); (2) Teste de genotipagem e (estado onde ocorrem os custos) e (3) Saída do modelo (estado absortivo). A duração do ciclo foi de um mês e o horizonte de tempo foi de 5 anos. Não foram aplicados descontos. O número de indivíduos que entram no modelo por ciclo foi projetado a partir de um modelo de regressão derivado de uma série temporal de 10 anos de casos incidentes de HIV. Resultados: Na revisão sistemática da prevalência, 58 estudos atenderam aos critérios de inclusão da revisão sistemática. Cinquenta e sete relataram TDRM para todas as principais classes de drogas e um foi limitado a inibidores da protease (IP). Apenas as mutações atualmente sob vigilância (Stanford, 2015) foram contabilizadas. A meta-análise revelou uma prevalência de TDRM de 8,9% (IC 95% 7,6 a 10,4) (I2 = 10,6%), considerando mutação a qualquer classe de drogas. Os valores para TDRM específicas para NRTI, NNRTI e PI foram de 4,7% (IC 95% 3,7 a 5,9; I2 = 0%); 3,7% (IC 95% 2,9 a 4,6; I2 = 0%) e 2,8% (IC 95% 2,4 a 3,3; I2 = 0%), respectivamente. Entre os subgrupos, a prevalência de TDRM foi menor nos doadores de sangue (5,8%; 95% CI 3,8 a 12,2; I2 = 13%) e maior em homens que fazem sexo com homens (16,9%; IC95% 10,9 a 25,3; I2 = 0% ) e em usuários de drogas injetáveis (13,7%; IC95% 10,3 a 18,1; I2 = 0%). A região com a maior prevalência de TDRM foi a região Sudeste (11,2%; IC95% 9,2-18,6; I2 = 8,6%). No estudo do impacto das mutações de resistência transmitida do HIV aos antirretrovirais na resposta ao primeiro tratamento antirretroviral foram encontrados 28 estudos observacionais (23 de coorte e 5 estudos caso-controle) e nenhum ensaio clínico randomizado relatando taxas de FV entre pacientes portadores de HIV virgens de tratamento com e sem TDRM. O RR de FV para ter qualquer TDRM foi de 1,93 (IC 95% 1,44 a 2,59) em uma meta-análise de 21 estudos de coorte que forneceram informações suficientes (I2 = 82%). Para NRTI, NNRTI e IP, as estimativas de RR em meta-análise foram de 2,58 (IC 95% 1,30 a 5,16); 4,20 (2,21 a 7,96) e 2,92 (1,20 a 7,10), respectivamente. A heterogeneidade diminuiu substancialmente para os subgrupos de classes de drogas (I2 = 65%, 56% e 58%, respectivamente). A avaliação da qualidade metodológica indicou ausência de ajuste abrangente para fatores de confusão em quatro dos 28 estudos e a análise do gráfico de funil indicou uma baixa probabilidade de viés de publicação. As projeções do modelo de regressão linear para incidência anual esperada de HIV entre os anos de 2016 e 2020 variaram de 41022 a 42788 casos, respectivamente. Com 100% incorporação do teste de genótipagem para casos incidentes de HIV desde o início do modelo, o impacto orçamentário acumulado em 5 anos para este cenário foi estimado em R$ 108.244.403,3 (U$ 29.255.244,14). Conclusão: A estimativa pontual para a prevalência geral de TDRM no Brasil é de 8,9%. Isto é comparável às taxas de prevalência observadas em outros países com elevada cobertura da TARV. As evidências disponíveis indicam que as TDRM aumentam o risco de falha virológica entre pacientes portadores de HIV virgens de tratamento. A aplicação universal do teste de genotipagem para casos incidentes de HIV resultaria em um aumento anual aproximado de 22 milhões de reais (5,9 milhões de dólares) para o sistema de saúde público brasileira. / Background: HIV transmitted drug resistance mutations (TDRM) could impact the effectiveness of empirical first-line regimens of high active antiretroviral therapy (HAART). Its prevalence is thought to be increasing worldwide, however there is no clear and concise summary of TDRM prevalence in Brazil. Economic evaluations on HIV genotype test for detection of transmitted drug resistance mutations (TDRM) are scarce and the budget impact for the Brazilian public healthcare system has not been estimated. Methods: We did electronic searches on Medline, Embase, Lilacs and Cochrane CENTRAL (up to December 2015) to identify observational studies reporting the prevalence of HIV TDRM in Brazil and to identify randomized clinical trials or observational studies reporting the risk of virologic failure (VF) among treatment naïve HIV patients with and without TDRM. To provide an updated summary prevalence measurement of TDRM among Brazilian treatment naïve adult HIV patients. We performed single-arm random effects meta-analyses of prevalence rates. Ninety-five percent confidence intervals (95% CI) were calculated. Heterogeneity was assessed by the inconsistency test (I2) and its sources were investigated by subgroup and meta-analysis level sensitivity analyses whenever appropriate. To estimate the budget impact of universal HIV genotype test for incident HIV cases in 5 years in Brazil, we developed a Markov model open cohort. The model consisted of three states: (1) HIV incident cases ("patient generator" state); (2) Genotype test and (cost incurring state) and (3) Exit model (absorbing state). Cycle length was one month and time horizon was 5 years. No discounts were applied. The number of individuals entering the model per cycle was projected from a regression model derived from a 10 years period time-series of HIV incident cases. Results: Fifty-eight studies matched criteria to be included in the prevalence systematic review. Fifty-seven reported TDRM for all major drug classes and one was limited to protease inhibitor (PI) TDRM. Only major mutations currently under surveillance (Stanford, 2015) were accounted. Meta-analysis revealed a pooled TDRM prevalence of 8.9% (95% CI 7.6 to 10.4) (I2= 10.6%), considering mutation to any drug class. For NRTI, NNRTI and PI specific TDRM figures were 4.7% (95% CI 3.7 to 5.9) (I2= 0%), 3.7% (95% CI 2.9 to 4.6) (I2= 0%) and 2.8% (95% CI 2.4 to 3.3; I2= 0%), respectively. Among subgroups, TDRM prevalence was lower in blood donors (5.8%; 95% CI 3.8 to 8.8; I2= 3.1%) and higher in men who had sex with men (16.9%; 95% CI 10.9 to 25.3; I2= 0%) and injecting drug users (13.7%; 95% CI 10.3 to 18.1; I2= 0%). The Brazilian territory with the highest TDRM prevalence was the Southeast region (10.9%; 95% CI 8.9 to 13.3; I2= 9.8%). In the study of the impact of HIV TDRM in response to the first antiretroviral treatment we found 28 observational studies (23 cohort, three case-cohort and two case-control studies) and no randomized clinical trial reporting VF rates among treatment naïve HIV patients with and without TDRM. RR of VF for having any TDRM was 1.93 (95% CI 1.44 to 2.59) in a meta-analysis of 21 cohort studies that provided sufficient information (I2=82%). For NRTI, NNRTI and PI, metaanalysis RR estimates were 2.58 (95% CI 1.30 to 5.16), 4.2 (2.21 to 7.96) and 2.92 (1.2 to 7.10), respectively. Heterogeneity decreased substantially for drug class subgroup meta-analyses (I2=65%, 56% and 58%, respectively). Quality assessment indicated absence of extensive adjustment to confounding in four out of 28 studies and funnel plot analysis indicated a low probability of publication bias. Linear model projections for expected annual incidence of HIV between years 2016 and 2020 varied from 41022 to 42788 cases, respectively. With 100% uptake of universal genotype test for incident cases of HIV from model start, annual budget impact estimates were: BRL 21,197,526.48 (USD 5,729,061.21) for 2016; BRL 21,420,723.6 (USD 5,789,384.75) for 2017; BRL 21,650,120.64 (USD 5,851,383.95) for 2018; BRL 21,873,317.76 (USD 5,911,707.50) for 2019 and BRL 22,102,714.8 (USD 5,973,706.70) for 2020. The accumulated 5-years budget impact for this scenario was estimated in BRL 108,244,403.3 (USD 29,255,244.14). Both deterministic and probabilistic sensitivity analyses were performed. Conclusion: The point estimate for the overall prevalence of TDRM in Brazil is 8.9%. This is comparable to prevalence rates observed in other countries with high coverage of HAART. Available evidence indicates that TDRM increases the risk of VF among treatment naïve HIV patients. Universal HIV genotype test for incident HIV cases would result in an approximate annual increase of 22 million BRL (5.9 million USD) for the Brazilian public healthcare system.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2017. / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2018-04-10T16:05:44Z No. of bitstreams: 1 2017_CecíliaMenezesFarinasso.pdf: 988365 bytes, checksum: c1cf062664fc3951e0e7335e439ff8d0 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2018-04-11T17:18:54Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_CecíliaMenezesFarinasso.pdf: 988365 bytes, checksum: c1cf062664fc3951e0e7335e439ff8d0 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-11T17:18:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_CecíliaMenezesFarinasso.pdf: 988365 bytes, checksum: c1cf062664fc3951e0e7335e439ff8d0 (MD5) Previous issue date: 2018-04-11 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). / Introdução: A terapia antirretroviral é altamente efetiva, porém provoca diversas reações adversas, que podem levar à não adesão à terapia. É necessário o estudo de novas opções para o tratamento medicamentoso da infecção por HIV. Objetivo: Investigar regimes alternativos para a otimização da eficácia e da segurança da terapia antirretroviral em pacientes cuja carga viral está suprimida. Métodos: Revisão sistemática das bases eletrônicas EMBASE, Cochrane CENTRAL, Pubmed via MEDLINE, Scielo, LILACS, Scopus, Web of Science, Clinical trials, Google Scholar e Banco de teses e dissertações da Capes. Foram incluídos ensaios clínicos randomizados que reportavam o uso do primeiro tratamento após o diagnóstico e cujos pacientes tiveram a carga viral suprimida no momento da randomização. Os desfechos estudados foram as contagens de células T CD4, da carga viral, e a toxicidade. Resultados: Foram recuperados 5.094 registros, sete artigos foram incluídos na revisão sistemática e quatro na metanálise. Foram incluídos 4.140 pacientes, que tinham entre 30 e 50 anos e sistema imunológico preservado. Não houve diferença significativa entre os grupos tratados com TAF (tenofovir alafenamida fumarato) ou TDF (tenofovir disoproxil fumarato) quanto à supressão da carga viral [RR=1,09 (IC 95%: 0,85 – 1,39)]. Houve, porém, maior probabilidade de incidência de efeitos adversos no grupo que permaneceu em uso de TDF [RR=1,11 (IC 95%: 1,02 – 1,20)]. Conclusão: Houve uma associação fraca que sugere a não inferioridade da substituição de TDF por TAF no tratamento de pacientes virologicamente suprimidos. A busca por regimes alternativos está voltada para a substituição de drogas tradicionais por inovadoras e para a alteração do número de drogas do esquema. / Background: Antiretroviral therapy is highly effective, but causes several adverse reactions, which may lead to non-adherence to therapy. It is necessary to study new options for the drug treatment of HIV infection. Objective: To investigate alternative regimens to optimize the efficacy and safety of antiretroviral therapy in patients whose viral load is suppressed. Methods: Systematic review of the electronic databases EMBASE, Cochrane CENTRAL, Pubmed via MEDLINE, SciELO, LILACS, Scopus, Web of Science, Clinical trials, Google Scholar and Database of theses and dissertations of Capes. We included randomized clinical trials that reported on the first treatment after diagnosis, and whose patients had suppressed viral load at the time of randomization. The outcomes studied were CD4 cell count, viral load and toxicity. Results: 5,094 records were retrieved, seven articles were included in the systematic review and four in the meta-analysis. The review included 4,140 patients, who were between 30 and 50 years old and had a preserved immune system. There was no significant difference between groups treated with TAF (tenofovir alafenamide fumarate) and TDF (tenofovir disoproxil fumarate) regarding viral load suppression [RR = 1.09 (95% CI: 0.85 - 1.39)]. There was a higher probability of incidence of adverse events in the group that remained using TDF [RR = 1.11 (95% CI: 1.02 - 1.20)]. Conclusion: There was a weak association that suggests the non-inferiority of TDF replacement by TAF in the treatment of virologically suppressed patients. The search for alternative regimens is aimed at replacing traditional drugs with innovative ones and changing the number of drugs in the scheme.

Submitted by Evelin dos Santos Martins null (evelin.martins@hotmail.com) on 2018-03-08T01:44:47Z No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO MESTRADO FINAL - Evelin.pdf: 1372325 bytes, checksum: 17fb0566accea862a64d93f66c3f1527 (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Irani Coito null (irani@fcfar.unesp.br) on 2018-03-09T13:32:14Z (GMT) No. of bitstreams: 1 martins_es_me_arafcf_int.pdf: 1372325 bytes, checksum: 17fb0566accea862a64d93f66c3f1527 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-03-09T13:32:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 martins_es_me_arafcf_int.pdf: 1372325 bytes, checksum: 17fb0566accea862a64d93f66c3f1527 (MD5) Previous issue date: 2018-02-07 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Um dos esquemas iniciais da terapia antirretroviral (TARV) da AIDS envolve a administração da associação tenofovir (TDF), lamivudina (3TC) e efavirenz (EFV). O EFV pertence à classe II no Sistema de Classificação Biofarmacêutica e apresenta perfil interindividual variável de biodisponibilidade em humanos devido à influência de fatores como solubilidade aquosa e taxa de dissolução. Esta biodisponibilidade errática contribui para a variabilidade de resposta ao tratamento da doença, o que ressalta a importância do desenvolvimento de formulações que proporcionem o processo de absorção menos susceptível às características interindividuais e mais reprodutíveis em termos de concentrações plasmáticas. Fontes et al. (2016) propuseram a aplicação de hidróxidos duplos lamelares (HDL) como excipientes funcionais em micropartículas inorgânicas para otimizar a taxa de dissolução do EFV, com expectativas de redução da dose e a frequência das administrações, além de diminuição do risco de efeitos adversos por minimização da variabilidade das concentrações plasmáticas. A avaliação do perfil farmacocinético do EFV veiculado pelo sistema HDL proposto em modelo animal é uma importante etapa para propor estudos clínicos. No presente trabalho foi desenvolvido e validado um método bioanalítico para a determinação de EFV em plasma por UPLC e o método foi aplicado na avaliação da disposição cinética do fármaco administrado em coelhos albinos machos neozelandeses (2,5 - 3,8 kg). Os animais receberam o fármaco em dose única (n=7 por grupo) por administração intravenosa bolus [grupo I - 2,7 mg/kg do insumo farmacêutico ativo (IFA) do EFV] e por administração oral na forma de cápsulas [grupo II – IFA do EFV (50 mg); grupo III – EFV (50 mg) veiculado pelo HDL; grupo IV – associação EFV-IFA/TNF/3TC (50 mg, 25 mg e 25 mg, respectivamente); grupo V – associação EFV-HDL/TNF/3TC (50 mg, 25 mg e 25 mg, respectivamente)]. A biodisponibilidade do EFV para o modelo animal foi elevada (100%), o que pode estar relacionado com a elevada taxa de secreção biliar do modelo animal, que minimiza os problemas de solubilidade do ativo. Em todos os grupos que receberam o EFV por via oral foi observada alta variabilidade nas concentrações plasmáticas. A análise farmacocinética não apontou diferenças significativas entre os parâmetros do EFV quando administrado com ou sem HDL, administrado isoladamente ou em associação, sugerindo que não há vantagens na utilização do sistema para a veiculação deste ativo. No entanto, é possível que a investigação em outro modelo animal, como macacos, que apresentam similaridade de secreção biliar com o homem, evidencie benefícios suficientes sobre a solubilidade, como demonstrado nos estudos in vitro, que tornem o sistema promissor para a continuidade do desenvolvimento do produto farmacêutico. / 2015/23843-9

Antecedentes: As mutações de resistência transmitida do vírus da imunodeficiência humana aos antirretrovirais (TDRM) podem afetar a efetividade da primeira linha dos esquemas empíricos da terapia antirretroviral (TARV). Acredita-se que sua prevalência esteja aumentando no mundo, porém não há resumo claro e conciso da prevalência das TDRM no Brasil e também não se conhece o impacto financeiro que a implantação do teste de genotipagem para detecção de TDRM causaria no sistema de saúde brasileiro. Métodos: Foram realizadas buscas eletrônicas nas bases de dados Medline, Embase, Lilacs e Cochrane CENTRAL (até dezembro de 2015) para identificar estudos observacionais que relatam a prevalência de TDRM do HIV no Brasil e para identificar ensaios clínicos randomizados ou estudos observacionais para avaliar o risco de falha virológica (FV) entre pacientes portadores de HIV virgens de tratamento com e sem TDRM. Foi realizada metanálise de efeitos aleatórios das razões de risco (RR). A heterogeneidade foi avaliada pelo teste de inconsistência (I2) e suas fontes foram investigadas em análise de sensibilidade de subgrupos na meta-análise quando adequado. Para a realização do impacto orçamentário foi desenvolvida uma coorte simulada aberta através de um modelo de Markov. O modelo consistiu de 3 estados: (1) casos incidentes de HIV ( "gerador de paciente" estado); (2) Teste de genotipagem e (estado onde ocorrem os custos) e (3) Saída do modelo (estado absortivo). A duração do ciclo foi de um mês e o horizonte de tempo foi de 5 anos. Não foram aplicados descontos. O número de indivíduos que entram no modelo por ciclo foi projetado a partir de um modelo de regressão derivado de uma série temporal de 10 anos de casos incidentes de HIV. Resultados: Na revisão sistemática da prevalência, 58 estudos atenderam aos critérios de inclusão da revisão sistemática. Cinquenta e sete relataram TDRM para todas as principais classes de drogas e um foi limitado a inibidores da protease (IP). Apenas as mutações atualmente sob vigilância (Stanford, 2015) foram contabilizadas. A meta-análise revelou uma prevalência de TDRM de 8,9% (IC 95% 7,6 a 10,4) (I2 = 10,6%), considerando mutação a qualquer classe de drogas. Os valores para TDRM específicas para NRTI, NNRTI e PI foram de 4,7% (IC 95% 3,7 a 5,9; I2 = 0%); 3,7% (IC 95% 2,9 a 4,6; I2 = 0%) e 2,8% (IC 95% 2,4 a 3,3; I2 = 0%), respectivamente. Entre os subgrupos, a prevalência de TDRM foi menor nos doadores de sangue (5,8%; 95% CI 3,8 a 12,2; I2 = 13%) e maior em homens que fazem sexo com homens (16,9%; IC95% 10,9 a 25,3; I2 = 0% ) e em usuários de drogas injetáveis (13,7%; IC95% 10,3 a 18,1; I2 = 0%). A região com a maior prevalência de TDRM foi a região Sudeste (11,2%; IC95% 9,2-18,6; I2 = 8,6%). No estudo do impacto das mutações de resistência transmitida do HIV aos antirretrovirais na resposta ao primeiro tratamento antirretroviral foram encontrados 28 estudos observacionais (23 de coorte e 5 estudos caso-controle) e nenhum ensaio clínico randomizado relatando taxas de FV entre pacientes portadores de HIV virgens de tratamento com e sem TDRM. O RR de FV para ter qualquer TDRM foi de 1,93 (IC 95% 1,44 a 2,59) em uma meta-análise de 21 estudos de coorte que forneceram informações suficientes (I2 = 82%). Para NRTI, NNRTI e IP, as estimativas de RR em meta-análise foram de 2,58 (IC 95% 1,30 a 5,16); 4,20 (2,21 a 7,96) e 2,92 (1,20 a 7,10), respectivamente. A heterogeneidade diminuiu substancialmente para os subgrupos de classes de drogas (I2 = 65%, 56% e 58%, respectivamente). A avaliação da qualidade metodológica indicou ausência de ajuste abrangente para fatores de confusão em quatro dos 28 estudos e a análise do gráfico de funil indicou uma baixa probabilidade de viés de publicação. As projeções do modelo de regressão linear para incidência anual esperada de HIV entre os anos de 2016 e 2020 variaram de 41022 a 42788 casos, respectivamente. Com 100% incorporação do teste de genótipagem para casos incidentes de HIV desde o início do modelo, o impacto orçamentário acumulado em 5 anos para este cenário foi estimado em R$ 108.244.403,3 (U$ 29.255.244,14). Conclusão: A estimativa pontual para a prevalência geral de TDRM no Brasil é de 8,9%. Isto é comparável às taxas de prevalência observadas em outros países com elevada cobertura da TARV. As evidências disponíveis indicam que as TDRM aumentam o risco de falha virológica entre pacientes portadores de HIV virgens de tratamento. A aplicação universal do teste de genotipagem para casos incidentes de HIV resultaria em um aumento anual aproximado de 22 milhões de reais (5,9 milhões de dólares) para o sistema de saúde público brasileira. / Background: HIV transmitted drug resistance mutations (TDRM) could impact the effectiveness of empirical first-line regimens of high active antiretroviral therapy (HAART). Its prevalence is thought to be increasing worldwide, however there is no clear and concise summary of TDRM prevalence in Brazil. Economic evaluations on HIV genotype test for detection of transmitted drug resistance mutations (TDRM) are scarce and the budget impact for the Brazilian public healthcare system has not been estimated. Methods: We did electronic searches on Medline, Embase, Lilacs and Cochrane CENTRAL (up to December 2015) to identify observational studies reporting the prevalence of HIV TDRM in Brazil and to identify randomized clinical trials or observational studies reporting the risk of virologic failure (VF) among treatment naïve HIV patients with and without TDRM. To provide an updated summary prevalence measurement of TDRM among Brazilian treatment naïve adult HIV patients. We performed single-arm random effects meta-analyses of prevalence rates. Ninety-five percent confidence intervals (95% CI) were calculated. Heterogeneity was assessed by the inconsistency test (I2) and its sources were investigated by subgroup and meta-analysis level sensitivity analyses whenever appropriate. To estimate the budget impact of universal HIV genotype test for incident HIV cases in 5 years in Brazil, we developed a Markov model open cohort. The model consisted of three states: (1) HIV incident cases ("patient generator" state); (2) Genotype test and (cost incurring state) and (3) Exit model (absorbing state). Cycle length was one month and time horizon was 5 years. No discounts were applied. The number of individuals entering the model per cycle was projected from a regression model derived from a 10 years period time-series of HIV incident cases. Results: Fifty-eight studies matched criteria to be included in the prevalence systematic review. Fifty-seven reported TDRM for all major drug classes and one was limited to protease inhibitor (PI) TDRM. Only major mutations currently under surveillance (Stanford, 2015) were accounted. Meta-analysis revealed a pooled TDRM prevalence of 8.9% (95% CI 7.6 to 10.4) (I2= 10.6%), considering mutation to any drug class. For NRTI, NNRTI and PI specific TDRM figures were 4.7% (95% CI 3.7 to 5.9) (I2= 0%), 3.7% (95% CI 2.9 to 4.6) (I2= 0%) and 2.8% (95% CI 2.4 to 3.3; I2= 0%), respectively. Among subgroups, TDRM prevalence was lower in blood donors (5.8%; 95% CI 3.8 to 8.8; I2= 3.1%) and higher in men who had sex with men (16.9%; 95% CI 10.9 to 25.3; I2= 0%) and injecting drug users (13.7%; 95% CI 10.3 to 18.1; I2= 0%). The Brazilian territory with the highest TDRM prevalence was the Southeast region (10.9%; 95% CI 8.9 to 13.3; I2= 9.8%). In the study of the impact of HIV TDRM in response to the first antiretroviral treatment we found 28 observational studies (23 cohort, three case-cohort and two case-control studies) and no randomized clinical trial reporting VF rates among treatment naïve HIV patients with and without TDRM. RR of VF for having any TDRM was 1.93 (95% CI 1.44 to 2.59) in a meta-analysis of 21 cohort studies that provided sufficient information (I2=82%). For NRTI, NNRTI and PI, metaanalysis RR estimates were 2.58 (95% CI 1.30 to 5.16), 4.2 (2.21 to 7.96) and 2.92 (1.2 to 7.10), respectively. Heterogeneity decreased substantially for drug class subgroup meta-analyses (I2=65%, 56% and 58%, respectively). Quality assessment indicated absence of extensive adjustment to confounding in four out of 28 studies and funnel plot analysis indicated a low probability of publication bias. Linear model projections for expected annual incidence of HIV between years 2016 and 2020 varied from 41022 to 42788 cases, respectively. With 100% uptake of universal genotype test for incident cases of HIV from model start, annual budget impact estimates were: BRL 21,197,526.48 (USD 5,729,061.21) for 2016; BRL 21,420,723.6 (USD 5,789,384.75) for 2017; BRL 21,650,120.64 (USD 5,851,383.95) for 2018; BRL 21,873,317.76 (USD 5,911,707.50) for 2019 and BRL 22,102,714.8 (USD 5,973,706.70) for 2020. The accumulated 5-years budget impact for this scenario was estimated in BRL 108,244,403.3 (USD 29,255,244.14). Both deterministic and probabilistic sensitivity analyses were performed. Conclusion: The point estimate for the overall prevalence of TDRM in Brazil is 8.9%. This is comparable to prevalence rates observed in other countries with high coverage of HAART. Available evidence indicates that TDRM increases the risk of VF among treatment naïve HIV patients. Universal HIV genotype test for incident HIV cases would result in an approximate annual increase of 22 million BRL (5.9 million USD) for the Brazilian public healthcare system.