A telitromicina é o primeiro representante de uma nova família de antibióticos os cetolídeos. Os cetolídeos são derivados semi-sintéticos dos macrolídeos. No Brasil encontra-se disponível na forma de comprimidos revestidos com o nome comercial de Ketek®. Este trabalho objetivou o desenvolvimento e validação de métodos analíticos para determinação da telitromicina em comprimidos revestidos, desenvolvimento e validação do ensaio de dissolução e estudo da estabilidade do fármaco. A determinação da faixa de fusão e a espectrofotometria no infravermelho permitiram identificar a telitromicina substância química de referência. Os métodos por cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria no ultravioleta (UV), cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), foram utilizados para análise qualitativa do fármaco na forma farmacêutica. A determinação quantitativa foi realizada através da validação dos métodos por UV, CLAE e ensaio microbiológico. Os métodos propostos não apresentaram diferença estatística para um nível de significância de 1%. O teste de dissolução foi desenvolvido e validado na condição mais discriminatória obtida. Após seleção, a condição escolhida foi tampão fosfato de sódio pH 7,5, como meio de dissolução e pás a 50 rpm. Estudo preliminar da estabilidade de telitromicina frente à degradação ácida, alcalina, oxidativa , térmica e fotolítica mostrou a oxidação e a luz como fatores importantes de degradação. A cinética de fotodegradação e oxidativa demonstrou cinética de primeira ordem de reação. A estabilidade acelerada da telitromicina foi realizada pela oxidação em peróxido de hidrogênio havendo formação de um produto majoritário denominado PD10 o qual foi isolado por CLAE em coluna semi-preparativa. O produto foi identificado por ressonância magnética nuclear como derivado N-óxido da telitromicina. / Telithromycin is the first member of a new antibiotic class named ketolides. The ketolides are derived from macrolides class. In Brazil it is available in coated tablets with the commercial name of ketek®. The aim of this study was the development and validation of analytical methods to the determination of telithromycin in coated tablets, the development and validation of dissolution test and the stability study of the drug. The melting range determination and infrared spectrophotometric allowed telithromycin standard reference identification. Methods of thin-layer chromatography (TLC), ultraviolet spectrophotometry (UV), high performance liquid chromatography (HPLC) were employed to the qualitative analysis of the drug in pharmaceutical formulations. The quantitative determination was performed through the validation of UV, HPLC and microbiological assay, evaluating the guidances validation parameters. The proposed methods were not statically different to a 1% significance level. The dissolution test was developed and validated using the most discriminatory condition obtained, sodium phosphate buffer pH 7.5 as dissolution medium and paddle at 50 rpm. Preliminary stability study of telithromycin through acid, alkaline, oxidative, thermal and photolytic degradation shows sensibility to oxidation and light. The kinetics of photo degradation and oxidative degradation of telithromycin showed first order kinetics of reactions. The accelerated stability of telithromycin was evaluated through the oxidation by hydrogen peroxide giving one majority degradation product, assigned PD10. The separation was carried out by HPLC. The product was isolated by semi preparative column chromatographic. The majority degradation product of telithromycin was identified by nuclear magnetic resonance as an N-oxide derivative.

A telitromicina é o primeiro representante de uma nova família de antibióticos os cetolídeos. Os cetolídeos são derivados semi-sintéticos dos macrolídeos. No Brasil encontra-se disponível na forma de comprimidos revestidos com o nome comercial de Ketek®. Este trabalho objetivou o desenvolvimento e validação de métodos analíticos para determinação da telitromicina em comprimidos revestidos, desenvolvimento e validação do ensaio de dissolução e estudo da estabilidade do fármaco. A determinação da faixa de fusão e a espectrofotometria no infravermelho permitiram identificar a telitromicina substância química de referência. Os métodos por cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria no ultravioleta (UV), cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), foram utilizados para análise qualitativa do fármaco na forma farmacêutica. A determinação quantitativa foi realizada através da validação dos métodos por UV, CLAE e ensaio microbiológico. Os métodos propostos não apresentaram diferença estatística para um nível de significância de 1%. O teste de dissolução foi desenvolvido e validado na condição mais discriminatória obtida. Após seleção, a condição escolhida foi tampão fosfato de sódio pH 7,5, como meio de dissolução e pás a 50 rpm. Estudo preliminar da estabilidade de telitromicina frente à degradação ácida, alcalina, oxidativa , térmica e fotolítica mostrou a oxidação e a luz como fatores importantes de degradação. A cinética de fotodegradação e oxidativa demonstrou cinética de primeira ordem de reação. A estabilidade acelerada da telitromicina foi realizada pela oxidação em peróxido de hidrogênio havendo formação de um produto majoritário denominado PD10 o qual foi isolado por CLAE em coluna semi-preparativa. O produto foi identificado por ressonância magnética nuclear como derivado N-óxido da telitromicina. / Telithromycin is the first member of a new antibiotic class named ketolides. The ketolides are derived from macrolides class. In Brazil it is available in coated tablets with the commercial name of ketek®. The aim of this study was the development and validation of analytical methods to the determination of telithromycin in coated tablets, the development and validation of dissolution test and the stability study of the drug. The melting range determination and infrared spectrophotometric allowed telithromycin standard reference identification. Methods of thin-layer chromatography (TLC), ultraviolet spectrophotometry (UV), high performance liquid chromatography (HPLC) were employed to the qualitative analysis of the drug in pharmaceutical formulations. The quantitative determination was performed through the validation of UV, HPLC and microbiological assay, evaluating the guidances validation parameters. The proposed methods were not statically different to a 1% significance level. The dissolution test was developed and validated using the most discriminatory condition obtained, sodium phosphate buffer pH 7.5 as dissolution medium and paddle at 50 rpm. Preliminary stability study of telithromycin through acid, alkaline, oxidative, thermal and photolytic degradation shows sensibility to oxidation and light. The kinetics of photo degradation and oxidative degradation of telithromycin showed first order kinetics of reactions. The accelerated stability of telithromycin was evaluated through the oxidation by hydrogen peroxide giving one majority degradation product, assigned PD10. The separation was carried out by HPLC. The product was isolated by semi preparative column chromatographic. The majority degradation product of telithromycin was identified by nuclear magnetic resonance as an N-oxide derivative.

Submitted by Irene Nascimento (irene.kessia@ufpe.br) on 2017-03-14T16:58:48Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação Pollianne Barbosa versão final.pdf: 2566531 bytes, checksum: e5e800736b597cae6798fe49bcab9b9b (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-14T16:58:48Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação Pollianne Barbosa versão final.pdf: 2566531 bytes, checksum: e5e800736b597cae6798fe49bcab9b9b (MD5) Previous issue date: 2015-10-21 / Quando se trata da caracterização de fármacos ou produtos farmacêuticos deve-se ter em mente que as metodologias empregadas forneçam o maior número possível de informações e sejam complementares, essa caracterização se torna ainda mais importante quando são alteradas as propriedades físico-químicas do fármaco, sendo necessário um monitoramento. Nos últimos anos os pesquisadores têm estudado os fármacos com outro enfoque, tornando o que antes era considerando um efeito colateral como uma ação principal, ou ainda descobrindo novos usos com diferentes vias de administração; é o caso do ácido retinoico (AR), objeto de estudo desse trabalho. Com o objetivo de avaliar a aplicação das ferramentas analíticas na caracterização físico químicas do ácido retinoico, o presente trabalho utilizou DSC, FTIR e PDRX para a análise da formação de cocristais e dispersões sólidas entre o ácido retinoico (AR) e os adjuvantes tecnológicos ácido cítrico (AC), ácido sórbico (AS) e nicotinamida (NI). No estudo de estabilidade foi utilizada a termogravimetria, com o modelo cinético de Osawa. Os resultados das análises revelaram a formação de dispersão sólida cristalina em acido retinoico – acido sórbico e acido retinoico – nicotinamida e de cocristal em acido retinoico – cítrico; a técnica de FTIR demonstrou a provável formação de pontes de hidrogênio em ARAC LIO e a PDRX demonstrou a ocorrência em todas as amostras do sistema cristalino monoclínico, apesar de apresentarem grupos espaciais, volumes de célula unitária e parâmetros de rede distintos. As análises por termogravimetria demonstraram que ARAC LIO mostrou-se a mais instável das amostras e que AR apresentou cinética de degradação de ordem superior influenciada pela razão de aquecimento. Dessa forma foi possível concluir que as ferramentas analíticas utilizadas foram elucidativas, rápidas e de grande importância na pesquisa do AR e adjuvantes tecnológicos, utilizando a chamada “química verde”, mais ecológica e econômica que as convencionais. / When it comes to the characterization of drugs or pharmaceutical products must be borne in mind that the methodologies employed to provide the largest possible amount of information and are complementary, this characterization becomes even more important when the physicochemical properties of the drug are changed and require a monitoring. In recent years researchers have studied the drugs with another approach, such as making a major action than was previously considering a side effect, or finding new uses with different routes of administration; in the case of retinoic acid (AR), object of study of this work. In order to evaluate the application of analytical tools in the physicochemical characterization of drugs, this study used DSC, FTIR and PDRX to analyze the formation of cocrystals and solid dispersions between the drug retinoic acid (AR) and processing aids citric acid ( AC), sorbic acid (AS) and nicotinamide (NI). The stability prediction was used thermogravimetry with the kinetic model Osawa. The results of the analysis revealed the formation of crystalline solid dispersion in ARAS LIO and ARNI LIO and cocrystal in ARAC LIO; FTIR technique demonstrated the probable formation of hydrogen bridges and ARAC LIO and PDRX demonstrated to occur in all of the samples monoclinic crystal system, space group though present, and unit cell volumes different lattice parameters. Analysis by thermogravimetry showed that ARAC LIO proved to be more unstable and AR samples showed higher order degradation kinetics influenced by the ratio of heating. Thus it was concluded that the analytical tools used were enlightening, fast and very important in AR research and processing aids, using the so-called "green chemistry", more ecological and economical.

Diante da extensa utilização de fármacos associados às soluções parenterais de grande volume (SPGV) e muitas vezes da impossibilidade da administração dos mesmos em diferentes veículos de infusão, sejam pela perda da estabilidade ou por insolubilidade destes, a utilização de copolímeros como carreadores de fármacos vêm a favorecer a associação destes às SPGV. Este trabalho visa avaliar a estabilidade dos fármacos ceftazidima e aminofilina nas SPGV carreados pelo copolímero Pluronic® F68 e o estudo da GFP como potencial biossensor da estabilidade de fármacos nas SPGV. A estabilidade dos fármacos ceftazidima (320ug/mL) e aminofilina (160ug/mL) em SPGV foi avaliada, na presença e na ausência de Pluronic® F68, através da utilização de HPLC logo após preparo e após período de 24hs, usando sistema Schimadzu LC10, LC-solution software, Schimadzu C18, fluxo 0,5mL/min, detecção em λ=255nm (ceftazidima) e λ=275nm (aminofilina), volume de injeção 20uL, 25ºC. A determinação da concentração mínima inibitória (CMI) foi realizada em amostras de ceftazidima (240ug/mL) na presença e na ausência de Pluronic® em SPGV de 5% glicose usando E. coli ATCC 25922 e P.eruginosa ATCC 9721 na concentração de 106UFC/mL . Pluronic® F68 foi utilizado nas amostras para avaliação da estabilidade dos fármacos ceftazidima e aminofilina na concentração 10% m/m. Resultados mostraram uma incompatibilidade entre a associação dos fármacos em SPGV de 5% glicose, com perda de concentração de 25% do fármaco ceftazidima na ausência de Pluronic®. Nos ensaios de CMI realizados com fármaco ceftazidima em SPGV de 5% glicose observou-se uma melhora dos valores de CMI quando o fármaco foi associado ao copolímero Pluronic® para ambos os microrganismos estudados. O estudo da GFP mostrou que fatores como (i) as propriedades físico-químicas dos fármacos, (ii) valores de pH das soluções e (iii) interações entre a proteína e as SPGV, podem favorecer mudanças de intensidade de fluorescência da GFP (determinada em espectrofluorímetro λex=394nm, λem=509nm), favorecendo seu potencial emprego como biossensor da estabilidade de fármacos. / Drug association administered through parenteral solutions is a common hospital practice. Copolymers as carriers in parenteral solutions may allow originally unstable or insoluble drug combinations, or even improve their action. The aim of this work was to evaluate the stability of ceftazidime and aminophylline in parenteral solutions carried by Pluronic® F68, besides the application of the green fluorescent protein as a biossensor of drug stability. To evaluate the stability of ceftazidime (320 µg/mL) and aminophylline (160 µg/mL) carried by Pluronic® F68 (10%) in parenteral solutions, HPLC measurements were made immediately after the drug mixture preparation and after 24 hours, detected at λ=255nm (ceftazidime) and λ=275nm (aminophylline). In addition, minimal inhibitory concentration test (MIC) was used to determine the biological activity of ceftazidime (240 µg/mL) in 5% glucose parenteral solution, with or without Pluronic® F68 (10%). The strains tested by MIC were E. coli ATCC 25922 and P.aeruginosa ATCC 9721 (106UFC/mL). The HPLC experiments showed incompatibility of ceftazidime and aminophylline associated in 5% glucose parenteral solution, with 25% loss for ceftazidime without Pluronic® F68. MIC analysis for ceftazidime, with or without aminophylline, showed that lower antibiotic concentration values were required to inhibit E. coli and P.aeruginosa growth, when the copolymer Pluronic® F68 was present in the samples. It was also showed that physical chemical drugs alterations, pH values and protein-parenteral solution interactions can change GFP fluorescence intensity (detected by espectrofluorimeter λex=394nm, λem=509nm). These data endorse the potential of this protein as a biosensor of drug stability in parenteral solutions.

INTRODUÇÃO: A Síndrome do Desconforto Respiratório (SDR) é uma das principais causas de morbi-mortalidade no período neonatal, acometendo predominantemente os recém-nascidos prematuros, devido a uma está deficiência de surfactante pulmonar. O Instituto Butantan desenvolveu um surfactante de origem porcina com objetivo de torná-lo disponível a todo Sistema Único de Saúde. O objetivo deste estudo foi avaliar, em um modelo experimental de SDR (coelho), a estabilidade do Surfactante Butantan (SB) um ano após sua produção e armazenamento a 2 a 8ºC.. MÉTODOS: 94 coelhos prematuros foram randomizados em dois grupos de tratamento: grupo Butantan e grupo Curosurf (controle), e foram analisados em seis momentos de avaliação: momento zero (imediatamente após a retirada do refrigerador ao final de 1 ano de armazenamento), momento 1 (24 horas após ter sido mantido a 24ºC), momento 2 (após 30 dias de armazenamento a 20º C), momento 3 (após 60 dias de armazenamento a 20º C), momento 4 (após 90 dias de armazenamento a 20º C) e momento 5 (após 180 dias de armazenamento a 20º C). Após receberem o surfactante, os animais foram ventilados por 15 minutos para avaliação da pressão ventilatória e complacência pulmonar dinâmica e curva pressão-volume pulmonar, seguindo-se à avaliação histopatológica dos pulmões. RESULTADOS: A eficácia do SB foi semelhante à do Curosurf, um ano após a sua produção e armazenamento a 2 a 8ºC. Neste momento de avaliação, não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos de estudo quanto a: pressão ventilatória, complacência pulmonar dinâmica e curva pressão-volume pulmonar. Ao longo dos seis meses de armazenamento inadequado do SB, demonstrou-se a redução de sua eficácia durante a fase expiratória da curva pressão-volume pulmonar. No entanto, a análise histopatológica, demonstrou não haver diferença significante entre os dois grupos de estudo em nenhum dos momentos de avaliação. CONCLUSÕES: As propriedades bioquímicas do SB foram preservadas após um ano de sua produção e armazenamento em refrigeração de 2 a 8ºC. Condições inadequadas de armazenamento resultam em alterações das propriedades bioquímicas do SB e, conseqüentemente, de sua função, o que foi demonstrado por parâmetros de mecânica ventilatória, mas não pela análise histopatológica dos pulmões / INTRODUCTION: Respiratory Distress Syndrome (RDS) is one of the major causes of death among premature newborns, and its development results from surfactant deficiency. The Butantan Institute has recently produced a porcine-derived surfactant preparation in order to make it available nationwide for RDS treatment in the near future. The aim of this study was to evaluate, in an animal model of surfactant deficiency (premature rabbits), the stability of the Butantan Surfactant (SB) one year after its production and storage in the refrigerator, at 2 to 8ºC. METHODS: 94 premature newborn rabbits were randomized into two treatment groups: SB or Curosurf®(control surfactant), and were assessed in six different time-points: time-point zero (immediately after removal of surfactant from the refrigerator after one year of storage); time-point 1 (after 24h of storage at 24ºC), time-point 2 (after 30 days of storage at 20ºC), time-point 3 (after 60 days of storage at 20ºC), time-point 4 (after 90 days of storage at 20ºC) and time-point 5 (after 180 days of storage at 20ºC). The animals were artificially ventilated for 15 minutes for lung mechanics assessment (ventilatory pressure, dynamic lung compliance and pressure-lung volume curve), followed by removal of the lungs for histopathologic analysis. RESULTS: After one year of its production and storage at 2 to 8ºC, SB was as efficient as Curosurf. At this time-point, The Butantan Surfactant showed no significant differences with Curosurf® regarding the ventilatory pressure, dynamic lung compliance and pressure-lung volume curve. Throughout the six month period of warming, SB showed a decreasing efficiency, as revealed by the expiratory phase of the pressure-lung volume curve. However, the histopathologic analysis revealed no significant differences between the two groups, in any of the study time-points. CONCLUSIONS: The Butantan Surfactant preserved its biochemical properties one year after its production and storage at 2 to 8ºC. On the other hand, adverse storing conditions can lead to alterations in the SB biochemical properties that result in deterioration of its function, which was demonstrated in this study by changes in lung mechanics, but not in the histopathologic analysis

Atualmente a grande malona dos fármacos apresenta grupamento amínico. Estes quando associados à açúcares redutores ou a outros adjuvantes farmacêuticos contendo carbonila, freqüentemente produzem manchas de escurecimento ou descoloração, a Reação de Maillard pode explicar tal ocorrência. Além de poder comprometer a idoneidade do produto. O presente trabalho tem como objetivo estudar o comportamento de xaropes contendo aminas aromáticas, tendo em vista que a associação entre açúcares e aminas podem gerar problemas de estabilidade. Os protótipos escolhidos foram: a metoclopramida, uma benzamida, fármaco que está na terapêutica a bastante tempo com atividade farmacológica antiemética; e a bromexina, composto benzilamino, fármaco que atua no aparelho respiratório com ação expectorante e mucolítica. Amostras dos xaropes de metoclopramida e bromexina foram mantidas em estufa a 40°C por seis meses. A intervalos regulares de tempo, alíquotas foram retiradas e submetidas à analise quantitativa pelo método de Bratton & Marshall, seguida de leitura espectrofotométrica. Não houve grande variação do teor de metoclopramida em relação a concentração de açúcar, uma vez que foram preparadas amostras do xarope de metoclopramida em diferentes concentrações de açúcar. Foi evidenciada a diminuição do teor de metoclopramida, na ordem de 50%, após o período de estocagem, tanto para amostra comercial como para amostra padronizada. Já no xarope de bromexina evidenciou-se a decomposição do fármaco apenas na amostra padronizada, ordem de 50%, enquanto que na amostra comercial não ocorreu decaimento significativo do fármaco, após a estocagem. / Nowadays the great majority of the pharmaceutical drugs has amine group in their structure. These drugs, when associated to sugar reducers, or other carbonile excipients frequently produce darkening stains or fading. The Maillard reaction can explain such occurrence. The reaction can compromise the suitability of the pharmaceutical dosage forms. The present work has as objective to study the behavior of syrups containing aromatic amines. It is known that association of sugars and amines can generate problems of stability. The chosen prototypes were: the metoclopramide hydrochloride, a benzamide, drug that has been in the therapeutics over thirty years, with antiemetic pharmacology activity; and the bromhexine hydrochloride, a benzilamine drug, that acts in the breathing apparel, with expectorant and mucolitic. Samples of the metoclopramide and bromhexine syrups were maintained in stove at 40°C for six months. In regular time intervals aliquots were removed and submitted to quantitative determination by the Bratton & Marshall\'s method, followed by a spectrophometric method determination. There was not great variation of the metoclopramide level in relation to sugar level, once syrup metoclopramide samples were prepared in different sugar leveI. There was a decrease of the metoclopramide level, over 50%, after a period in stove, for commercial sample and for standardized sample. In the bromhexine syrup drug\'s decomposition was evidenced in the standardized sample only, over 50%, while in the commercial sample significant drug\'s decline have not been found, after the time in stove.

O nimodipino é um bloqueador de canais de cálcio usado principalmente na terapia da hemorragia subaracnóidea e no tratamento de distúrbios cognitivos. É praticamente insolúvel em água e, pelo Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), é qualificado como classe II e, portanto, sua dissolução é etapa limitante da absorção, podendo apresentar problemas de biodisponibilidade. Assim, o objetivo do trabalho foi desenvolver e caracterizar dispersões sólidas de nimodipino, obtidas com os carreadores PEG 6000 ou Poloxamer 407 e compará-las quanto à melhoria na solubilidade e na dissolução do nimodipino. As dispersões sólidas foram obtidas pelos métodos de fusão e de evaporação do solvente e foram caracterizadas pelas técnicas de calorimetria exploratória diferencial (DSC), espectroscopia de absorção na região do infravermelho (FT-IR) e difração de raios-X, cujos resultados comprovaram a obtenção das dispersões sólidas. As características de solubilidade e de dissolução do nimodipino nas dispersões sólidas e em misturas físicas foram comparadas. As dispersões sólidas contendo poloxamer 407 apresentaram maior eficiência em melhorar a solubilidade e a velocidade de dissolução do nimodipino, o que pode ser explicado pelo seu efeito tensoativo. O aumento da solubilidade das dispersões sólidas preparadas com PEG (DSPEG-10 = 13,2 g.mL-1) foi significativamente maior que aquele devido às misturas físicas de mesma composição (MFPEG-10 = 3,21 g.mL-1) que, por sua vez, apresentaram solubilidade maior que a do fármaco (2,19 g.mL-1). O mesmo ocorreu com a eficiência de dissolução dessas preparações (DSPEG-10 = 69,11% , MFPEG-10 = 15,61% e nimodipino = 11,68%). Maior incremento da solubilidade foi obtido com a dispersão sólida produzida pelo método de evaporação do solvente contendo poloxamer 407 como carreador (SOLVP407-10 = 75,61 g.mL-1). / Nimodipine is a calcium blocker, used in prevention and treatment of ischaemic neurological deficits after aneurismal subarachnoid hemorrhage and cognitive deficit. It exhibits a low solubility in water and it is classified as class two in the Biopharmaceutics Classification System (BCS), thereby dissolution is the ratelimiting step in absorption, which impact on bioavailability. Consequently, the objective of this study was to develop and characterize solid dispersions of nimodipine, prepared with PEG 6000 or Poloxamer 407 and to compare them in terms of nimodipine solubility and dissolution. Solid dispersions were obtained by fusion and solvent methods and they were characterized by differential scanning calorimetry (DSC), infra red spectroscopy (FT-IR) and X-ray diffraction, where results confirmed the formation of solid dispersions. Solubility and dissolution characteristics of nimodipine in solid dispersions and physical mixtures were compared. Solid dispersions containing poloxamer 407 showed better efficiency than PEG in increasing solubility and dissolution rate of nimodipine, and it can be explained due to its surfactant activity. The solubility results obtained with solid dispersions prepared with PEG 6000 (DSPEG-10 = 13,2 g.mL-1) were better than physical mixtures with the same composition (MFPEG-10 = 3,21 g.mL-1) which, in turn, showed increased solubility compared with nimodipine (2,19 g.mL-1). Similar results were observed for dissolution efficiency (DSPEG-10 = 69,11% , MFPEG-10 = 15,61% and nimodipine = 11,68%). The best solubility result was obtained by the formulation prepared by the solvent method with poloxamer 407 as carrier (SOLVP407-10 = 75,61 g.mL-1).

O nimodipino é um bloqueador de canais de cálcio usado principalmente na terapia da hemorragia subaracnóidea e no tratamento de distúrbios cognitivos. É praticamente insolúvel em água e, pelo Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), é qualificado como classe II e, portanto, sua dissolução é etapa limitante da absorção, podendo apresentar problemas de biodisponibilidade. Assim, o objetivo do trabalho foi desenvolver e caracterizar dispersões sólidas de nimodipino, obtidas com os carreadores PEG 6000 ou Poloxamer 407 e compará-las quanto à melhoria na solubilidade e na dissolução do nimodipino. As dispersões sólidas foram obtidas pelos métodos de fusão e de evaporação do solvente e foram caracterizadas pelas técnicas de calorimetria exploratória diferencial (DSC), espectroscopia de absorção na região do infravermelho (FT-IR) e difração de raios-X, cujos resultados comprovaram a obtenção das dispersões sólidas. As características de solubilidade e de dissolução do nimodipino nas dispersões sólidas e em misturas físicas foram comparadas. As dispersões sólidas contendo poloxamer 407 apresentaram maior eficiência em melhorar a solubilidade e a velocidade de dissolução do nimodipino, o que pode ser explicado pelo seu efeito tensoativo. O aumento da solubilidade das dispersões sólidas preparadas com PEG (DSPEG-10 = 13,2 g.mL-1) foi significativamente maior que aquele devido às misturas físicas de mesma composição (MFPEG-10 = 3,21 g.mL-1) que, por sua vez, apresentaram solubilidade maior que a do fármaco (2,19 g.mL-1). O mesmo ocorreu com a eficiência de dissolução dessas preparações (DSPEG-10 = 69,11% , MFPEG-10 = 15,61% e nimodipino = 11,68%). Maior incremento da solubilidade foi obtido com a dispersão sólida produzida pelo método de evaporação do solvente contendo poloxamer 407 como carreador (SOLVP407-10 = 75,61 g.mL-1). / Nimodipine is a calcium blocker, used in prevention and treatment of ischaemic neurological deficits after aneurismal subarachnoid hemorrhage and cognitive deficit. It exhibits a low solubility in water and it is classified as class two in the Biopharmaceutics Classification System (BCS), thereby dissolution is the ratelimiting step in absorption, which impact on bioavailability. Consequently, the objective of this study was to develop and characterize solid dispersions of nimodipine, prepared with PEG 6000 or Poloxamer 407 and to compare them in terms of nimodipine solubility and dissolution. Solid dispersions were obtained by fusion and solvent methods and they were characterized by differential scanning calorimetry (DSC), infra red spectroscopy (FT-IR) and X-ray diffraction, where results confirmed the formation of solid dispersions. Solubility and dissolution characteristics of nimodipine in solid dispersions and physical mixtures were compared. Solid dispersions containing poloxamer 407 showed better efficiency than PEG in increasing solubility and dissolution rate of nimodipine, and it can be explained due to its surfactant activity. The solubility results obtained with solid dispersions prepared with PEG 6000 (DSPEG-10 = 13,2 g.mL-1) were better than physical mixtures with the same composition (MFPEG-10 = 3,21 g.mL-1) which, in turn, showed increased solubility compared with nimodipine (2,19 g.mL-1). Similar results were observed for dissolution efficiency (DSPEG-10 = 69,11% , MFPEG-10 = 15,61% and nimodipine = 11,68%). The best solubility result was obtained by the formulation prepared by the solvent method with poloxamer 407 as carrier (SOLVP407-10 = 75,61 g.mL-1).

Atualmente a grande malona dos fármacos apresenta grupamento amínico. Estes quando associados à açúcares redutores ou a outros adjuvantes farmacêuticos contendo carbonila, freqüentemente produzem manchas de escurecimento ou descoloração, a Reação de Maillard pode explicar tal ocorrência. Além de poder comprometer a idoneidade do produto. O presente trabalho tem como objetivo estudar o comportamento de xaropes contendo aminas aromáticas, tendo em vista que a associação entre açúcares e aminas podem gerar problemas de estabilidade. Os protótipos escolhidos foram: a metoclopramida, uma benzamida, fármaco que está na terapêutica a bastante tempo com atividade farmacológica antiemética; e a bromexina, composto benzilamino, fármaco que atua no aparelho respiratório com ação expectorante e mucolítica. Amostras dos xaropes de metoclopramida e bromexina foram mantidas em estufa a 40°C por seis meses. A intervalos regulares de tempo, alíquotas foram retiradas e submetidas à analise quantitativa pelo método de Bratton & Marshall, seguida de leitura espectrofotométrica. Não houve grande variação do teor de metoclopramida em relação a concentração de açúcar, uma vez que foram preparadas amostras do xarope de metoclopramida em diferentes concentrações de açúcar. Foi evidenciada a diminuição do teor de metoclopramida, na ordem de 50%, após o período de estocagem, tanto para amostra comercial como para amostra padronizada. Já no xarope de bromexina evidenciou-se a decomposição do fármaco apenas na amostra padronizada, ordem de 50%, enquanto que na amostra comercial não ocorreu decaimento significativo do fármaco, após a estocagem. / Nowadays the great majority of the pharmaceutical drugs has amine group in their structure. These drugs, when associated to sugar reducers, or other carbonile excipients frequently produce darkening stains or fading. The Maillard reaction can explain such occurrence. The reaction can compromise the suitability of the pharmaceutical dosage forms. The present work has as objective to study the behavior of syrups containing aromatic amines. It is known that association of sugars and amines can generate problems of stability. The chosen prototypes were: the metoclopramide hydrochloride, a benzamide, drug that has been in the therapeutics over thirty years, with antiemetic pharmacology activity; and the bromhexine hydrochloride, a benzilamine drug, that acts in the breathing apparel, with expectorant and mucolitic. Samples of the metoclopramide and bromhexine syrups were maintained in stove at 40°C for six months. In regular time intervals aliquots were removed and submitted to quantitative determination by the Bratton & Marshall\'s method, followed by a spectrophometric method determination. There was not great variation of the metoclopramide level in relation to sugar level, once syrup metoclopramide samples were prepared in different sugar leveI. There was a decrease of the metoclopramide level, over 50%, after a period in stove, for commercial sample and for standardized sample. In the bromhexine syrup drug\'s decomposition was evidenced in the standardized sample only, over 50%, while in the commercial sample significant drug\'s decline have not been found, after the time in stove.

INTRODUÇÃO: A Síndrome do Desconforto Respiratório (SDR) é uma das principais causas de morbi-mortalidade no período neonatal, acometendo predominantemente os recém-nascidos prematuros, devido a uma está deficiência de surfactante pulmonar. O Instituto Butantan desenvolveu um surfactante de origem porcina com objetivo de torná-lo disponível a todo Sistema Único de Saúde. O objetivo deste estudo foi avaliar, em um modelo experimental de SDR (coelho), a estabilidade do Surfactante Butantan (SB) um ano após sua produção e armazenamento a 2 a 8ºC.. MÉTODOS: 94 coelhos prematuros foram randomizados em dois grupos de tratamento: grupo Butantan e grupo Curosurf (controle), e foram analisados em seis momentos de avaliação: momento zero (imediatamente após a retirada do refrigerador ao final de 1 ano de armazenamento), momento 1 (24 horas após ter sido mantido a 24ºC), momento 2 (após 30 dias de armazenamento a 20º C), momento 3 (após 60 dias de armazenamento a 20º C), momento 4 (após 90 dias de armazenamento a 20º C) e momento 5 (após 180 dias de armazenamento a 20º C). Após receberem o surfactante, os animais foram ventilados por 15 minutos para avaliação da pressão ventilatória e complacência pulmonar dinâmica e curva pressão-volume pulmonar, seguindo-se à avaliação histopatológica dos pulmões. RESULTADOS: A eficácia do SB foi semelhante à do Curosurf, um ano após a sua produção e armazenamento a 2 a 8ºC. Neste momento de avaliação, não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos de estudo quanto a: pressão ventilatória, complacência pulmonar dinâmica e curva pressão-volume pulmonar. Ao longo dos seis meses de armazenamento inadequado do SB, demonstrou-se a redução de sua eficácia durante a fase expiratória da curva pressão-volume pulmonar. No entanto, a análise histopatológica, demonstrou não haver diferença significante entre os dois grupos de estudo em nenhum dos momentos de avaliação. CONCLUSÕES: As propriedades bioquímicas do SB foram preservadas após um ano de sua produção e armazenamento em refrigeração de 2 a 8ºC. Condições inadequadas de armazenamento resultam em alterações das propriedades bioquímicas do SB e, conseqüentemente, de sua função, o que foi demonstrado por parâmetros de mecânica ventilatória, mas não pela análise histopatológica dos pulmões / INTRODUCTION: Respiratory Distress Syndrome (RDS) is one of the major causes of death among premature newborns, and its development results from surfactant deficiency. The Butantan Institute has recently produced a porcine-derived surfactant preparation in order to make it available nationwide for RDS treatment in the near future. The aim of this study was to evaluate, in an animal model of surfactant deficiency (premature rabbits), the stability of the Butantan Surfactant (SB) one year after its production and storage in the refrigerator, at 2 to 8ºC. METHODS: 94 premature newborn rabbits were randomized into two treatment groups: SB or Curosurf®(control surfactant), and were assessed in six different time-points: time-point zero (immediately after removal of surfactant from the refrigerator after one year of storage); time-point 1 (after 24h of storage at 24ºC), time-point 2 (after 30 days of storage at 20ºC), time-point 3 (after 60 days of storage at 20ºC), time-point 4 (after 90 days of storage at 20ºC) and time-point 5 (after 180 days of storage at 20ºC). The animals were artificially ventilated for 15 minutes for lung mechanics assessment (ventilatory pressure, dynamic lung compliance and pressure-lung volume curve), followed by removal of the lungs for histopathologic analysis. RESULTS: After one year of its production and storage at 2 to 8ºC, SB was as efficient as Curosurf. At this time-point, The Butantan Surfactant showed no significant differences with Curosurf® regarding the ventilatory pressure, dynamic lung compliance and pressure-lung volume curve. Throughout the six month period of warming, SB showed a decreasing efficiency, as revealed by the expiratory phase of the pressure-lung volume curve. However, the histopathologic analysis revealed no significant differences between the two groups, in any of the study time-points. CONCLUSIONS: The Butantan Surfactant preserved its biochemical properties one year after its production and storage at 2 to 8ºC. On the other hand, adverse storing conditions can lead to alterations in the SB biochemical properties that result in deterioration of its function, which was demonstrated in this study by changes in lung mechanics, but not in the histopathologic analysis