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Previous issue date: 2012 / O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma das mais relevantes desordens autoimunes no mundo com a prevalência variando entre 20 a 150 casos a cada 100.000 indivíduos. A formação de auto anticorpos e a deposição de imunocomplexos na circulação sanguínea é um dos principais mecanismos patogênicos da doença. Além disso, o LES é caracterizado por um diversificado quadro de manifestações clínicas que varia de paciente para paciente. A genética do LES é complexa e caracteriza-se pela participação de diversos genes atuando em conjunto na etiopatogênese da doença. Neste trabalho foi estudada a susceptibilidade dos polimorfismos nos genes LIG4, RAD52, VDRe IFIH1ao LES e suas manifestações clínicas. Os genes LIG4e RAD52 são codificadores de enzimas de reparo do DNA e os danos ao DNA são potenciais ativadores da resposta imune. O VDR (receptor de vitamina D)atua como modulador da resposta imune através da ação da vitamina D. Uma vez que pacientes com LES apresentam com frequência alterações dos níveis séricos da vitamina D e oVDR está presente em importantes células do sistema imune, o VDR aparece como um candidato promissor à susceptibilidade ao LES. O gene IFIH1 é capaz de induzir a ativação do IFN e,como esta citocina apresenta papel chave na patogênese do LES,a ação deste gene tem papel importante na resposta imune. Nos gene LIG4e RAD52 foram analisados quatro (rs10131, rs1805386, rs1805388 e rs3093740) e três (rs1051669, rs1106467 e rs3748522)SNPs respectivamente, em 158 pacientes e 212 controles da população do Sudeste Brasileiro. Os polimorfismos nos genes LIG4e RAD52 não apresentaram associação ao LES nem às suas manifestações clínicas na população analisada. Os polimorfismos analisados no gene VDR (rs11168268, rs2248098, rs1540339, rs4760648 e rs3890733) não apresentaram associação com o LES, no entanto apresentaram associação com as seguintes manifestações clínicas: alterações cutâneas com genótipo G/G (rs11168269, OR=3,01e p=0,035), anticorpo anti ds-DNA com o genótipo C/T(rs4760648, OR=0,369e p=0,03), alterações imunológicas com o genótipo G/G(rs2248098, OR=2,82e p=0,04)e artrite com o genótipo T/T(rs3890733, OR=17,05e p=0,001). No gene IFIH1foram analisados dois polimorfismos (rs6432714 e rs10930046) e o genótipo C/C (rs10930046)foi associado com ao LES (p=0.032), no entanto, não foi encontrada associação com as manifestações clínicas. Os resultados obtidos neste estudo forneceram dados para o primeiro estudo de associação com LES e os genes de reparo LIG4 e RAD52. Além disso, os genes VDR e IFIH1 foram testados pela primeira vez na população brasileira, contribuindo como marcadores não somente na doença, mas nas manifestações clínicas do LES. / Systemic lupus erythematosus (SLE) is one of the most importantautoimmune disordersworldwideand the prevalence ranges from 20 to 50 cases per 100.000 individuals. The formation of autoantibodies and deposition of immune complexesthroughout the body are the major pathogenic mechanisms in thedisease. In addition, SLEis characterized by a heterogeneousclinical manifestations varying from patient to patient. The genetic component in SLE is characterized by the participation of several genes acting together in the etiopathogenesis of the disease. This work studied thegenes LIG4, RAD52, VDRand IFIH1and the susceptibility to systemic lupus erythematosus and its clinical manifestations. The LIG4and RAD52genesproducts areDNA repair enzymes and DNA damage are potential activators of the immune response. The VDRacts as a modulator of the immune response through the action of vitamin D. Since SLE patients often have decreasedserum levels of vitamin D and VDR is present in important immune system cells, VDRappears as a promising candidate to SLE susceptibility. The IFIH1gene is able to induce IFN activation and, since IFN is akey cytokine in the pathogenesis of SLE, the action of this gene plays an important role in immune response. In this thesis weanalyzed SNPs in LIG4, RAD52, VDRand IFIH1genes and the susceptibility to SLE and its clinical manifestations.We analyzed four SNPs in LIG4gene(rs10131, rs1805386, rs1805388 and rs3093740) and three in RAD52(rs1051669, rs1106467 and rs3748522)in 158 SLE patients and 212 healthy controls in a Southeast Brazilian population. Polymorphisms in the LIG4and RAD52genes were not associated toSLE or to their clinical manifestations in the studied population. The analyzed polymorphisms in the VDRgene (rs11168268, rs2248098, rs1540339, rs4760648 and rs3890733) were not associated with SLE, but were associated to the following clinical manifestations: cutaneous alterationsto genotype G/G(rs11168269, OR = 3.01 and p= 0.035), antibody anti dsDNAto genotype C/T(rs4760648, OR = 0.369andp= 0.03), immunological alterationsto genotypeG/G (rs2248098, OR = 2.82, p= 0.04) and arthritisto genotypeT/T(rs3890733, OR = 17.05 andp= 0.001). In IFIH1gene weanalyzed two polymorphisms (rs6432714 and rs10930046) and the genotype C/C atrs10930046 was associated toSLE (p = 0.032), however, no association was found with the clinical manifestations. The results obtained in this thesis provide data for the first association study with SLE andDNA repairgenes LIG4and RAD52. In addition, VDRand IFIH1geneswere tested for the firsttime in the Brazilian population, contributing not only as disease markers butas disease activity predictors
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/18530 |
| Date | January 2012 |
| Creators | SILVA, Jaqueline de Azevedo |
| Contributors | CROVELLA, Sergio, SANDRIN-GARCIA, Paula |
| Publisher | Universidade Federal de Pernambuco, Programa de Pos Graduacao em Genetica, UFPE, Brasil |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Breton |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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