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Previous issue date: 2008 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Em estudos prévios, 2-isoxazolinas aza-bicíclicas foram obtidos por nosso grupo de
pesquisa, dando origem a núcleos como o 2-isoxazolina[5,4-b]piperidina e 2-isoxazolina[5,4-
b]pirrolidina. Amidas N-benzoiladas derivadas dessas substâncias, apresentaram-se
biologicamente ativas, (teste antiinflamatório e de efeitos gerais). Substâncias contendo as
funções hidrazida e hidrazona são descritas na literatura, apresentando inúmeras e
pronunciadas atividades biológicas. A funcionalidade hidrazona consiste no grupo
farmacofórico de inúmeras substâncias, induzindo às atividades analgésicas, antiinflamatória,
e anticonvulsivante. Diante desses fatos, obtivemos, através da hibridação
molecular, hidrazidas e hidrazonas, contendo tais aza-biciclos. Os ésteres isoxazolínicos
foram obtidos através de reações de cicloadição 1,3-dipolar entre enecarbamato Nbenziloxicarbonil-
2-pirrolina e óxido de nitrila (CEFNO), seguido por hidrogenólise e Nbenzoilação.
Obteve-se primeiramente as hidrazidas, reagindo-se os ésteres da série
pirrolidínica com hidrazina. Rendimentos de 80 a 90% foram obtidos em condições brandas.
Em seguida submeteu-se as hidrazidas à reações de condensação com aldeídos aromáticos
para obtenção de 20 novos derivados N-acil-arilhidrazonas, que foram obtidas com
rendimentos variando de 75 a 97%. Todas as hidrazidas e hidrazonas foram devidamente
identificadas por métodos espectrométricos (RMN 13C e 1H, IVFT). A atividade antiinflamatória
das hidrazonas foi avaliada pelo método de peritonite em camundongos nas
doses de 50, 100 e 200 μmol/kg; A indometacina foi utilizada como padrão na dose de 50
μmol/kg. A hidrazona (R1 = Cl, R2 = OMe) apresentou 27%, 39% e 44% de inibição da
inflamação, respectivamente nas doses testadas. A atividade antinociceptiva foi realizada
pelo método de contorções abdominais induzida por ácido acético. A hidrazona (R1 = NO2 e
R2 =F) apresentou 74% de efeito analgésico contra 65% da dipirona, fármaco padrão.
Uma segunda abordagem deste trabalho foi dada a síntese assimétrica. Diante dos
excelentes resultados de atividade anti-inflamatória do derivado 3-carboxamidas-N-(benzoil)-
2-isoxazolina[5,4-b]pirrolidina, sintetizamos ambos os enantiômeros puros, para
averiguarmos a influência da estereoquímica relativa e absoluta da 2-isoxazolina azabicíclica,
em questão, na atividade anti-inflamatória, isoladamente de cada antípoda óptico,
assim como para o desenvolvimento de metodologia sintética de isoxazolinas bicíclicas
quirais. Partindo do ácido L-piroglutâmico, realizou-se a proteção da função ácido como
éster benzílico. Em seguida, o nitrogênio do éster do ácido piroglutâmico foi protegido com o
grupamento terc-butóxidocarbonila (Boc). Redução da carbonila carbamídica levou à
formação de um lactamol, com 81% de rendimento. Eliminação da hidroxila do lactamol
levou a formação do enecarbamato quiral, com 82% de rendimento. Utilizando o
enecarbamato quiral, com um centro assimétrico com configuração absoluta definida, houve,
através da reação de cicloadição 1,3-dipolar assimétrica com N-óxido de nitrila-CEFNO, a
formação de um par de diastereoisômeros. Após separação dos mesmos por cromatografia,
remoção do indutor quiral, que ocorre em 3 etapas, obteve-se portanto os enantiômeros
separados. Reação de eliminação do grupamento Boc, seguida de acilação do nitrogênio
com o grupo p-fluorobenzoila e por fim a amonólise do éster etílico, conduziu à formação
das amidas quirais enantiomericamente puras. A atividade anti-inflamatória dos
enantiômeros separados e da mistura racêmica, foi realizada pelo método de peritonite em
camundongos, sendo testada a dose de 150 μmol/Kg. A mistura racêmica apresentou uma
atividade anti-inflamatória de 67%, contra 65% para um enantiômero 59% para o outro
enantiômero. A exploração sintética dos núcleos 2-isoxazolina[5,4-b]piperidina e 2-
isoxazolina[5,4-b]pirrolidina, foi realizada de forma bastante satisfatória neste trabalho,
demonstrando o grande potencial destes heterociclos. Através de síntese assimétrica
obtivemos os derivados 3-carboxamidas N-(benzoil)-2-isoxazolina[5,4-b]pirrolidina
enantiomericamente puro. A etapa chave para a obtenção dos enantiômeros foi a reação de
cicloadição 1,3-dipolar assimétrica envolvendo enecarbamatos endocíclicos quirais com Nóxido
de nitrila, reação esta, ainda não relatada na literatura até o momento
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/3019 |
| Date | 31 January 2008 |
| Creators | Moraes de Almeida, Valderes |
| Contributors | Rodolfo de Faria, Antônio |
| Publisher | Universidade Federal de Pernambuco |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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