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Previous issue date: 2017-05-19 / O aumento da incid?ncia das infec??es f?ngicas sist?micas juntamente com o
crescimento de isolados cl?nicos resistente ao tratamento usual ? um cen?rio
epidemiol?gico ? desafiador para a pr?tica cl?nica. O desenvolvimento de novas
estrat?gias terap?uticas ? de suma import?ncia para o controle desse quadro
epidemiol?gico. A anfotericina B micelar (AmB-D) apresenta um satisfat?rio perfil de
atividade, por?m sua toxicidade ? pronunciada. Uma alternativa para redu??o da sua
toxicidade ? o aquecimento moderado da AmB-D que resulta nos superagregados
(AmB-H). Objetivando desenvolver uma nova alternativa terap?utica, foi avaliado as
modifica??es estruturais da AmB-H acessando suas caracter?sticas f?sico-qu?micas,
perfil de toxicidade ?in vitro? em hem?cias, atividade ?in vitro? em cepas de Candida
sp e o delineamento de um modelo semi mecan?stico PKPD. A espectroscopia
demonstrou que h? um deslocamento da banda dos agregados de 327nm para
323nm, AmB-D e AmB-H respectivamente. O estudo de dilui??o comprovou que
AmB-H atua como reservat?rio das formas monom?ricas de anfotercinida B. Os
estudos de toxicidade em hem?cias demonstraram que as formas agregadas de
AmB-H em altas concentra??es (5mg.L-1 e 50mg.L-1) apresenta em torno de 2% de
libera??o de hemoglobina enquanto que a AmB-D apresenta libera??o de 100%,
comprovando o perfil de baixa toxicidade por um modelo mais robusto. A avalia??o
de atividade da AmB-H apresentou resultados similares aos da AmB-D em ensaios
com C. albicans e C. parapsiloses. A avalia??o das etapas cr?ticas do processo de
liofiliza??o de AmB-H demonstrou ser um procedimento seguro, o que torna uma
excelente estrat?gia de produ??o dos superagregados. Com rela??o ?
farmacometria, o modelo semi mecan?stico PKPD demonstrou que AmB-H ? cerca
de 25% mais potente que a AmB-D e tamb?m forneceu outros importantes dados
quantitativos que corroboram com a literatura cient?fica e que servir?o de suporte
tanto para o desenvolvimento de estudos cl?nicos. Todos esses dados demonstram
que a AmB-H ? um sistema promissor e juntamente com outros dados da literatura,
fornece subs?dios cient?ficos s?lidos para dar in?cio aos estudos cl?nicos e finalmente
o desenvolvimento de uma nova estrat?gia terap?utica. / The increasing incidence of systemic fungal infections along with the growth of
clinical isolates resistant to first line clinical treatment is a challenging epidemiological
scenario in clinical practice. The development of new strategies is of paramount
importance for the control of this rampant problem. Micellar amphotericin B (AmB-D)
has a satisfactory activity profile, but its toxicity is pronounced. An alternative to
reduce its toxicity is the controled heating of AmB-D resulting in superaggregates
(AmB-H). Aiming a new therapeutic alternative, it was evaluated as structural
modifications of AmB-H by accessing its physico-chemical characteristics, ?in vitro?
toxicity profile in red blood cells, ?in vitro? activity in Candida sp strains and designed
a semi-mechanistic PKPD model. A spectroscopy screening showed that there is a
blue shift at the aggregate band from 327nm to 323nm, AmB-D and AmB-H
respectively. The dilution study showed that AmB-H acts as the reservoir for the
amphotericin B monomeric forms. Red blood cell toxicity studies have demonstrated
that at high concentrations of AmB-H (5mg.L-1 and 50mg.L-1) presents around 2% of
hemoglobin leakage whereas AmB-D presents the 100%, proving the profile of low
toxicity by this experiment model. The activity evaluation, the AmB-H presented
similar results to AmB-D against C. albicans and C. parapsiloses. The evaluation of
the critical steps of the freeze-drying process, AmB-H has proven no changing during
the process making it a good manufacturing strategy. Regarding the
pharmacometrics, the semi-mechanistic PKPD model demonstrated that AmB-H is
about 25% more potent than AmB-D and the model also provides quantitative
parameters estimates that corroborate with a scientific literature and it provides a
support to the development of clinical trials. All these data demonstrate that AmB-H is
a promising system and together with scientific literature, it produces solid scientific
subsidies to initiate clinical trials and finally the development of a new therapeutic
strategy.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufrn.br:123456789/23941 |
| Date | 19 May 2017 |
| Creators | Silva Filho, Miguel Adelino da |
| Contributors | 38878240400, http://lattes.cnpq.br/6907806915889763, Medeiros, Aldo da Cunha, 07117701404, http://lattes.cnpq.br/9873289951810864, Oliveira, Anselmo Gomes de, 59434643872, http://lattes.cnpq.br/9114495952533044, Oliveira, Elquio Eleamen, 51166186253, http://lattes.cnpq.br/9506411475317395, Reynaud, Franceline, 00344484971, http://lattes.cnpq.br/2561590161798118, Egito, Eryvaldo S?crates Tabosa do |
| Publisher | PROGRAMA DE P?S-GRADUA??O EM CI?NCIAS DA SA?DE, UFRN, Brasil |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFRN, instname:Universidade Federal do Rio Grande do Norte, instacron:UFRN |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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