Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2014-08-06T18:09:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2014 / A dipirona foi introduzida na prática clínica em 1922. Entretanto, apesar dos mais de 90 anos de uso, o seu mecanismo analgésico ainda não foi completamente elucidado. Como já foi demonstrado que a febre induzida por ET-1 é bloqueada pelo tratamento sistêmico com dipirona, neste trabalho avaliamos a capacidade da dipirona e dos seus metabólitos, 4-AA e 4-MAA, de atenuar a nocicepção aguda e hiperalgesia mecânica induzidas pela administração de ET-1. Camundongos receberam uma injeção de ET-1 (10 pmol) na pata traseira direita e, por 30 min, foi cronometrado o tempo gasto lambendo a pata injetada como índice de nocicepção declarada. Em seguida, os animais foram eutanaziados e as patas, coletadas para determinação do edema. Em outro experimento, os animais foram avaliados entre 30 min e 5 h após a injeção de ET-1 através do número de reações de retirada da pata após 10 aplicações do filamento de Von Frey (0,6 g) em intervalos de 30 s, com o objetivo de determinar a hiperalgesia mecânica. O tratamento com a dipirona e seus metabólitos foi feito pelas via sistêmica (i.p., 30 min antes da ET-1), local (s.c. na pata, 20 min antes da ET-1) ou central (i.t.; 15 min antes da ET-1). Foi realizada determinação da atividade da MPO, contagem de células inflamatórias e quantificação dos níveis das citocinas IL-1ß e IL-10 na pele da pata dos animais 15 min ou 4 h após a administração de ET-1. Na nocicepção aguda, todas as substâncias foram efetivas, mas apenas através das vias i.p. e i.t., sendo que a administração de doses semelhantes dos dois metabólitos sugere que a 4-AA é mais efetiva que a 4-MAA. Nenhum tratamento apresentou efeito anti-edematogênico. Na hiperalgesia mecânica o tratamento pelas vias i.p., s.c. e i.t. mostrou efeito anti-hiperalgésico, mas apenas a dipirona e a 4-MAA foram efetivas. A administração de ET-1 não provocou aumento da atividade de MPO ou induziu migração de células inflamatórias para o sítio da administração, mas aumentou os níveis de IL-1ß apenas 4 h após a administração do peptídeo, mostrando sua importância para o estabelecimento da hiperalgesia mecânica, mas não da nocicepção aguda. Os níveis de IL-10, contudo, não foram alterados. O pré-tratamento i.p. com dipirona ou 4-MAA reduziu esses níveis, mas a 4-AA não surtiu efeito. Portanto, o efeito antinociceptivo da dipirona e de seus metabólitos na nocicepção aguda induzida por ET-1 é principalmente central, enquanto que o efeito anti-hiperalgésico é resultante de fatores centrais e locais que envolvem a ação de IL-1ß, provavelmente de células locais e residentes.<br> / Abstract : Dipyrone was introduced into the clinical practice in 1922. However, despite of being used for over 90 years, the mechanism of its analgesic action still has not being completely elucidated. As it was already shown ET-1-induced fever is blocked by systemic pre-treatment with dipyrone, in this study we evaluated the ability of dipyrone and its main metabolites, 4-AA, and 4-MAA, to attenuate ET-1-induced acute nociception and mechanical hyperalgesia Mice received an s.c. ET-1 injection (10 pmol) into the right hindpaw and the time spent licking the injected paw was determined throughout a period of 30 min. By the end of the test the animals were euthanized and the paws were collected for oedema determination. In another set of experiments, animals were evaluated from 30 min up to 5 h after ET-1 administration for mechanical hyperalgesia through the number of paw withdrawal after 10 applications of a von Frey filament (0,6 g) in 30 s intervals. Pre-treatment with dipyrone and its metabolites was done through the systemic (i.p., 30 min before ET-1), local (s.c., 20 min before ET-1) or central (i.t., 15 min before ET-1) routes. Inflammatory cells migration was determined through histology with HE colouring and quantification MPO activity. The quantification of the cytokines IL-1ß and IL-10 was also performed. In the acute nociception all the drugs were effective, but only the i.p. and i.t. routes. The administration of similar doses of the metabolites suggests that 4-AA is more effective than 4-MAA. No treatment showed anti-oedematogenic effects. Mechanical hyperalgesia was attenuated through all the treatment routes, but only dipyrone and 4-MAA were effective. ET-1 did not cause increase in MPO activity or induced inflammatory cell migration, but increased IL-1ß levels (only 4 h after ET-1, which shows that this cytokine is important for the establishment of mechanical hyperalgesia). IL-10 levels remained unaffected. The IL-1ß levels were diminished only in animals pre-treated with i.p. dipyrone or 4-MAA. Therefore, the antinociceptive effect of dipyrone and its metabolites in acute nociception induced by ET-1 results mainly from central action, while the anti-hyperalgesic effects appeared from a combination of central and local components, involving IL-1ß liberation, most likely from local and resident cells. Thus, we showed evidences that indicate a new mechanism through which dipyrone may act as an analgesic drug.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsc.br:123456789/123390 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Schroeder, Samilla Driessen |
| Contributors | Universidade Federal de Santa Catarina, Rae, Giles Alexander, Luiz, Ana Paula |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | 115 p.| il., grafs., tabs. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSC, instname:Universidade Federal de Santa Catarina, instacron:UFSC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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