Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-02-05T20:39:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2014 / A pneumonia comunitária (PAC) é apontada pela Organização Mundial da Saúde como uma das maiores causas de morbimortalidade no mundo, principalmente entre crianças e idosos, sendo a causa de 2 milhões de mortes de crianças menores de 5 anos a cada ano. Sistemas microestruturados contendo azitromicina para inalação podem ser considerados uma estratégia promissora para o tratamento de infecções do trato respiratório como a PAC, visto que concentrações terapêuticas podem ser alcançadas diretamente no local de ação, com redução da distribuição sistêmica e, consequentemente, dos efeitos colaterais indesejáveis. Entretanto, pós para inalação devem apresentar características de tamanho e densidade adequados para que concentrações terapêuticas efetivas alcancem os pulmões. Neste sentido, o diâmetro aerodinâmico médio mássico (DAMM) é considerado o parâmetro mais confiável para prever o comportamento das partículas inaladas. Neste trabalho micropartículas poliméricas contendo azitromicina foram obtidas através da técnica de dupla emulsão/evaporação do solvente (A/O/A) a partir da policaprolactona para a liberação pulmonar. Agentes porogênicos foram testados a fim de produzir pós com densidade aparente reduzida. Um delineamento estatístico fatorial 23 foi empregado para avaliação de parâmetros de formulação sobre as características finais das partículas. Os fatores estudados foram: volume de fase orgânica (5 e 25 mL), pH (6 e 10) e saturação da fase aquosa secundária com solvente orgânico (sem e com saturação). As micropartículas obtidas apresentaram-se na forma de um pó branco e fino, com teor variando entre 3,5 e 23,1 % (m/m), e eficiência de encapsulação entre 9,4 e 61,5%. As formulações preparadas com menor volume de fase orgânica apresentaram maiores teores de azitromicina, sendo que estes valores foram estimados através de reação colorimétrica com a alizarina, desenvolvida neste trabalho. A saturação da fase aquosa teve efeito negativo sobre o teor. O diâmetro geométrico médio das partículas variou entre 4,0 e 15,4 µm, e baixos valores de span foram obtidos. As densidades aparente e compactada exibiram valores bastante reduzidos, abaixo de 0,2 g/mL, e o fluxo dos pós foi caracterizado como sendo bom a excelente, conforme índice de Carr. A MEV evidenciou que partículas esféricas e de superfície lisa e com ausência de poros foram obtidas. Entretanto, as fotomicrografias obtidas apóscriosecção das partículas revelou uma estrutura interna ?oca?, o que provocou a redução da densidade das mesmas. O DAMM foi calculado após determinação da densidade esquelética das partículas por picnometria, evidenciando diâmetros aerodinâmicos entre 2,3 a 8,9 µm. A simulação dos perfis de deposição pulmonar realizado com auxilio do software MPPD (v2.11) mostrou que as formulações MPD 5, 6 e 8 apresentaram as maiores frações de partículas depositadas nas regiões mais profundas dos pulmões. A análise térmica das micropartículas indicou a existência de interações entre fármaco e polímero e a análise de difração de raios-x mostrou que algumas formulações apresentavam fármaco na sua forma cristalina. O perfil de liberação da azitromicina a partir das micropartículas foi lento para todas as formulações, alcançando um platô de liberação após 12 horas de ensaio. Entretanto, os valores de eficiência de dissolução variaram de 34,0 a 63,9% de acordo com a formulação testada. A liberação da azitromicina seguiu o modelo cinético de Higuchi, indicando que a liberação do fármaco ocorreu por um mecanismo de difusão através da matriz polimérica. O conjunto dos resultados mostrou que o sistema desenvolvido é adequado para administração pulmonar da azitromicina visando o tratamento de PAC.<br> / Abstract : Community-acquired pneumonia (CAP) has been considered by WHO as one of the biggest causes of morbimortality in the world, especially among children and the elderly, causing the death of 2 million children under 5, every year. Azithromycin-loaded microparticles for inhalation into the lungs may be considered as an interesting approach to treat respiratory tract infections such as CAP, since therapeutic concentrations may be reached directly on the site of action, reducing the drug systemic distribution, and consequently, the drug adverse effects. However, inhaled powders must display suitable characteristics of particle size and bulk density, in order to achieve effective therapeutic concentrations in the lungs. In this context, the mass mean aerodynamic diameter (MMAD) is believed to be the most reliable parameter to predict the behavior of inhaled particles. In this study, azithromycin-loaded polycaprolactone microparticles intended for pulmonary delivery were prepared by the double emulsion/evaporation technique. Porogenic agents were tested with the aim to obtain powders displaying low bulk densities. A factorial 23 design was used to evaluate the effect of formulation parameters on the final properties of the particles. The studied factors were the volume of the organic phase (5 or 25 mL), pH (6 or 10) and saturation of the secondary aqueous phase with the organic solvent (with or without). The resulting microparticles appeared as a fine white powder with azithromycin loading varying from 3.5% to 23.1% (w/w) and encapsulation efficiency varying from 9.4% to 61.5%. Formulations prepared with the lower organic phase volume displayed higher loading values of drug. The saturation of the aqueous phase had a negative effect on drug loading. The mean geometric diameter of the particles ranged from 4.0 µm to 15.4 µm and low span values were obtained. Bulk and tapped densities were lower than 0.2 g/mL and powder flows were classified as good or excellent, according to the Carr?s index. The SEM micrographs showed spherical particles with smooth surface, without pores. On the other hand, a hollow inner structure was visualized in the micrographs taken after cryosection of the particles, which, in turn, may explain the reduced values of bulk density mentioned above. The MMAD was calculated after determining the skeletal density ofthe particles by pycnometry, and aerodynamic diameters varying from 2.3 µm to 8.9 µm were obtained. Pulmonary deposition profiles were simulated using the MPPD (v2.11) software. The results indicated the highest deposition of particles in the deeper lung regions occurred for formulations MPD 5, 6, and 8. The thermal analysis of the microparticles indicated the existence of drug-polymer interactions and the powder x-ray diffraction analysis evidenced the presence of the drug in its crystalline form in some formulations. The drug release profiles revealed slow release rates for all formulations tested, reaching a drug release plateau after 12 hours of assay. However, the dissolution efficiency values ranged from 34.0% to 63.9%. The azithromycin releasing from microparticles followed the Higuchi?s kinetic model, indicating that the release occurred by a diffusion mechanism of the drug through the polymeric matrix. The results taken together indicated that the azithromycin-loaded microparticles developed in this study may be useful for treating the PAC by pulmonary route.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsc.br:123456789/129065 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Kasten, Georgia |
| Contributors | Universidade Federal de Santa Catarina, Senna, Elenara Maria Teixeira Lemos |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | 153 p.| il., grafs., tabs. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSC, instname:Universidade Federal de Santa Catarina, instacron:UFSC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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